环状RNA (circRNAs)是共价封闭的环状RNA分子，比线性mRNA更稳定。因此，利用 circRNA在功能性免疫细胞的细胞膜上表达CAR可能比mRNA表达量更高、表达更持久，从而产生更有效的抗肿瘤免疫。

近日，复旦大学璩良、徐一驰和邱敏研究员联合中国科学院北京纳米能源与系统研究所罗聃研究员在BioRxiv预印本上传研究论文：Synergically enhanced anti-tumor immunity of in vivo CAR by circRNA vaccine boosting，描述了利用免疫细胞趋向性的LNP体内递送编码CAR蛋白的circRNACAR，显著抑制肿瘤生长，并诱导促炎症小鼠肿瘤微环境；共同使用circRNAAnti-HER2-CAR与编码HER2抗原的癌症疫苗circRNAHER，可协同增强的抗肿瘤活性。该研究表明，基于circRNA体内表达CAR与肿瘤抗原(称为体内CAR- VAC)的结合，有可能成为一种升级的成品免疫疗法。

CircRNACAR可在T细胞和巨噬细胞中有效表达CAR蛋白

研究团队对HER2 CAR序列进行密码子优化后，采用I型内含子自剪接策略合成表达HER2 CAR蛋白的circRNA（circRNACAR），采用HPLC和RNase R处理得到高纯度circRNACAR，将circRNACAR转染到细胞中，通过Western Blot验证CAR蛋白的表达，选出表达最高效的circRNACAR-opt-3进行下一步研究。（图1a-g）

CircRNACAR有效介导T细胞和巨噬细胞的肿瘤杀伤作用

研究团队将转染了CircRNAAnti-HER2-CAR的Jurkat细胞（永生人类T细胞）、THP-1（永生化人类巨噬细胞）或J774A.1（永生化小鼠巨噬细胞）分别与不同的靶向肿瘤细胞共培养。结果显示，转染CircRNAAnti-HER2-CAR的三种细胞均能以剂量效应显著杀伤表达HER2的肿瘤细胞。此外，研究团队还验证了编码anti-CD19 CAR蛋白的circRNA，也可以杀伤异位表达CD19抗原的A549肺癌细胞。综上，circRNACAR可在体外介导T细胞和巨噬细胞的肿瘤杀伤活性。（图1h-q）

图1 CircRNACAR在T细胞和巨噬细胞中有效表达CAR蛋白，并介导显著的肿瘤杀伤作用。

circRNACAR可诱导巨噬细胞的高效肿瘤吞噬作用和促炎极化

研究团队将转染circRNACAR的THP-1或J774A.1细胞，然后分别与多种靶向肿瘤细胞共培养。结果显示，circRNACAR能显著诱导THP-1或J774A.1细胞对不同癌症细胞的吞噬能力，且转染circRNACAR的THP-1和J774A.1都表现为促炎极化。（图2a-k）

研究团队进一步通过RNA-seq分析，结果发现转染circRNACAR的THP-1细胞中存在一系列促炎功能、吞噬能力、代谢和其他免疫反应相关的基因表达上调，表明circRNACAR具有诱导巨噬细胞M1极化的潜力。（图2l-n）

图2 巨噬细胞表现出circRNACAR诱导的有效肿瘤吞噬作用和促炎极化。

筛选将环状RNA有效递送到小鼠免疫细胞中的脂质纳米粒

脾脏主要由T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞组成，是LNPs靶向递送circRNACAR的重要免疫器官。此外，肿瘤微环境中含有大量的肿瘤相关巨噬细胞、T细胞和树突状细胞。研究团队通过改造阳离子脂质的头部和尾部集团，最终筛选出靶向脾脏的LNP。研究团队将LNP-circRNALuciferase静脉注射到BALB/c小鼠体内，验证了该LNP靶向脾脏；注射到皮下成瘤小鼠的肿瘤中，验证了该LNP集中分布在肿瘤区域。综上，LNP-circRNA能在体内高效递送到免疫细胞中。此外，研究团队还验证了前人研究的选择性ORgan靶向（SORT）方法，也能分别靶向脾脏和肿瘤区域。（图3a-h）

图3 筛选能有效将circRNAs递送到小鼠免疫细胞中的脂质纳米粒。

CircRNACAR有效抑制小鼠肿瘤生长并延长存活时间

该研究发现，静脉注射SORT-LNP circRNACAR到CT26-HER2结直肠癌BALB/c小鼠中，能显著抑制肿瘤生长。LNP-circRNACAR瘤内给药能显著抑制BALB/c小鼠皮下CT26-HER2结肠癌肿瘤、4T1乳腺癌肿瘤、MC38-HER2结肠癌肿瘤生长，甚至可实现皮下瘤的完全消退，延长荷瘤小鼠的存活时间。总之，circRNA体内表达CAR在治疗实体瘤方面具有很好的疗效。（图4a-l）

图4 circRNACAR有效抑制小鼠的肿瘤生长并延长存活时间。

CircRNACAR将小鼠的肿瘤微环境调整为促炎状态

实体瘤通常难治，部分原因是抑制免疫的肿瘤微环境。CircRNACAR是否会影响小鼠的肿瘤微环境呢？研究团队利用流式细胞术/IHC检测小鼠脾脏和肿瘤组织中的免疫细胞，发现circRNACAR治疗的小鼠模型脾脏和肿瘤组织中CD8+T、 CD4+T等促炎相关细胞比例增加，但Treg细胞的比例降低。H&E染色结果显示，circRNACAR治疗组的肿瘤细胞死亡显著增加。（图5a-d）

研究团队进一步对免疫细胞进行了RNA-seq分析，结果显示circRNACAR组有一系列的促炎相关基因上调，表明肿瘤微环境中存在免疫细胞浸润；多个与B细胞免疫相关的通路显著上调，表明抗体可能在体内CAR治疗的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。由这些结果可见，在荷瘤小鼠模型中，circRNACAR可以显著地将肿瘤微环境重塑为促炎状态，这有助于增敏免疫治疗。（图5e-f）

图5 CircRNACAR将小鼠肿瘤微环境重塑为促炎状态。

CircRNA疫苗通过抗体介导的细胞毒性协同增强体内CAR治疗的抗肿瘤活性

RNA-seq结果发现circRNACAR的抗肿瘤作用可能与B细胞反应有关。抗体依赖的细胞毒性（ADCC）或者细胞吞噬作用（ADCP）可以促进巨噬细胞或NK细胞的吞噬或杀伤作用。此外，CAR疫苗已被证实可提升CAR-T细胞抗肿瘤效应。因此，团队进一步研究circRNA疫苗能否以ADCC或ADCP效应，协同增强基于circRNA体内表达CAR的抗肿瘤免疫治疗。

研究团队开发了一种高效表达和分泌HER2融合蛋白抗原的circRNA疫苗（circRNAVAC）。体内验证结果表明， CT26-275 HER2结直肠癌C57BL/6小鼠中，与PBS、单独circRNACAR或单独circRNAVAC治疗相比，静脉注射或瘤内注射circRNACAR和circRNAHER2疫苗的组合表现出更好的肿瘤抑制效果和存活率（图6a-i）

图6 CircRNA疫苗协同增强体内CAR疗法的抗肿瘤活性。

总结

该研究基于circRNA结合体内CAR和癌症疫苗建立了一种新的联合免疫疗法，在小鼠模型中验证了瘤内或静脉注射circRNA疫苗可协同提高基于circRNA的体内CAR的抗肿瘤免疫作用。

目前主流研究的CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫）需要分离患者体内T细胞，通过基因工程技术使T细胞表达能识别肿瘤细胞并激活T细胞的嵌合抗原受体（即CAR），再将经过扩增的CAR-T细胞回输到患者体内，识别并攻击表达相关抗原的肿瘤细胞，是过继治疗（ACT）的方法之一。

与过继性体外CAR-T细胞疗法不同，该研究利用基于circRNA技术的体内CAR-T疗法，将编码特定CAR的circRNA递送到体内免疫细胞中，使体内免疫细胞表达CAR，识别并攻击表达相关抗原的肿瘤细胞。体内CAR-T疗法无需分离患者体内T细胞进行编辑、扩增、再回输，相比CAR-T细胞疗法，具有成本低、便捷、现货、无需骨髓清除、可重复使用且无基因组整合风险等优点。基于circRNA的CAR-T免疫疗法为未来治疗实体瘤提供了一种升级的新治疗策略。

璩良丨复旦大学基础医学院 研究员

璩良, 复旦大学基础医学院研究员，组建RNA疫苗技术与免疫治疗实验室，致力于新型RNA疫苗及治疗技术开发与免疫治疗研究。2022年曾在Cell杂志上首次报道circRNA疫苗技术平台、拓展了RNA治疗技术新领域。璩良教授确认出席第八届circRNA研究与产业论坛，并发表主题演讲，敬请期待！

报告主题：环形非编码RNA计算方法学研究

嘉宾简介：

中国科学院“百人计划”入选者、国家自然科学基金优青基金和北京市杰出青年基金获得者。现为中科院北京生科究院科研部副主任、中国生物工程学会计算生物学与生物信息学专业委员会副主任，Briefings in Bioinformatics, Hereditas, BMC Evolutionary Biology, Genomics, Proteomics & Bioinformatics等国际刊物编委。近年来，在Nature Communications, Gut, Genome Biology, Trends in Genetics, ISME J, Current Biology和Nucleic Acids Res 等刊物上发表通讯作者论文30余篇，平均影响因子超过10，其中多篇入选ESI高被引论文；两次荣获“中国科学院优秀导师奖”（2017，2018）；培养的研究生已有4人次获得“中科院院长奖”和“中科院优秀博士学位论文”。

代表性成果介绍：

Cell Reports：多物种circRNA表达数据库circAtlas

2019年3月19日，Cell Reports杂志在线发表了中科院北京生命科学研究院赵方庆研究员团队的一项工作，鉴定了人类及其他多种动物正常组织的转录组，组装了其中大部分circRNA的全长序列，汇总形成circRNA数据库（circAtlas）。

circAtlas数据库目前已收录了包括人（Homo sapiens），猕猴（Macaca mulatta），小鼠（Mus musculus），褐家鼠（Rattus norvegicus），野猪（Sus scrofa）和鸡（Gallus gallus）。可变剪切分析表明在人，猕猴和小鼠中四种可变剪切均能检测到。很多情况下同一个基因存在多种circRNA产物，但作者从所获得的的表达数据中统计发现大部分基因都有一种主要存在的circRNA分子。表达相关性分析表明circRNA的表达量与RNA结合蛋白相关性非常强，这也可能是造成circRNA组织特异性表达的一个原因。比较不同物种中circRNA的表达特征后发现在不同物种中存在一类重叠的直系同源circRNA分子（overlapped orthologs，OO-type），就是指在不同物种中剪切位置高度保守的circRNA分子。直系同源的mRNA表达情况在物种间的一致性明显比OO-type circRNA高。有少数的OO-type circRNA表达丰度甚至远高于来源基因，暗示这些分子或许具有特殊的重要功能。（参考文献[1]）

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Genome Medicine：全长circRNA捕获分析方法

2019年1月19日，Genome Medicine杂志发表了中科院北京生命科学研究院赵方庆研究员团队的一项工作，介绍一种分析全长circRNA的技术方法。

本文中提出了识别环状RNA全长序列的方法CIRI-full，相比基于BSJ的方法，RO方法对低表达丰度的环状RNA 更敏感。 利用FSG的方法精确识别和量化环状RNA的转录本（isoform）。本文分析了 6个物种（包括人，恒河猴，小鼠，大鼠，兔，鸡）大脑全长环状RNA。相比BSJ，CIRI-full获得的转录本（isoform）能过滤假阳性的差异表达环状RNA。（参考文献[2]）

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RO检测全长circRNA技术流程 （参考文献[2]）

Briefings in Bioinformatics：基于多种子匹配的circRNA鉴定方法

2018年9月28日，Briefings in Bioinformatics发表了中科院北京生命科学研究院赵方庆研究员团队的一篇文章，报道一种基于多种子序列匹配的circRNA鉴定方法。

circRNA测序数据的分析是研究circRNA的关键，但此前用于分析circRNA的工具都或多或少存在一些缺陷。本文中作者提出了一种改进的多线程检测工具CIRI2，它使用基于多种子匹配的自适应最大似然估计来识别反向拼接结读数并过滤从重复序列和映射误差导出的误报。根据RNase R处理样品的实际数据建立了客观评估标准，并系统地比较了10种circRNA检测工具，证明CIRI2优于其先前版本CIRI和所有其他广泛使用的工具，具有非常均衡的灵敏度，可靠性，持续时间和RAM 用法。（参考文献[10]）

CIRI2算法流程示意图 （参考文献[10]）

Nature Communications：circRNA可变剪切的发现与分析

2016年6月28日，中国科学院北京生命科学研究院计算基因组实验室赵方庆教授团队在国际知名杂志Nature Communication发表论文，利用环状RNA预测分析结合长片段测序技术，首次实现了针对环状RNA可变剪切状态进行了系统研究。

环状RNA本身就是可变剪切的产物，但每个环状RNA分子内部是否仍有可变剪切方式？环状RNA的二级结构如何？这些都是非常有趣的问题。赵方庆教授团队基于该问题，设计了一种新的整合环状RNA结构与序列信息的技术分析流程，作者称之为CIRI-AS。基于此技术，作者在10种人类细胞以及62个果蝇不同组织来源的样品中分析了环状RNA可变剪切的情况，结果表明理论上的四大类可变剪切方式在环状RNA中均普遍存在。这一发现大大增进了对环状RNA的认识，也为环状RNA研究提供了新思路和新工具。（参考文献[12]）

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环状RNA中存在四种可变剪切方式，但比例相差很大 （参考文献[12]）

Genome Biology：CIRI算法工具

2015年1月13日，Genome Research杂志发表了中国科学院北京生命科学研究院计算基因组实验室赵方庆教授团队开发的circRNA分析工具：CIRI。CIRI是常用的circRNA测序数据比对分析的工具，得到了同行的广泛应用。（参考文献[15]）

赵方庆教授长期致力于circRNA算法工具和数据分析的技术开发工作，他们开发的CIRI，CIRI2工具得到了同行的广泛应用和高度认可。他们也是最早发现和报道circRNA可变剪切的团队之一。他们开发的RO技术进行全长circRNA的鉴定分析为circRNA可变剪切和全长序列的鉴定提供了有效的技术体系。circAtlas数据库整合了大量高质量的数据资源，为同行开展cricRNA研究提供了非常方便有效的在线分析工具和数据资源。

代表性研究成果列表

1. Ji P, Wu W, Chen S, Zheng Y, Zhou L, Zhang J, Cheng H, Yan J, Zhang S, Yang P, Zhao F*. Expanded Expression Landscape and Prioritization of Circular RNAs in Mammals. Cell Reports. 2019, 26(12):3444-3460

2. Zheng Y, Ji P, Chen S, Hou L & Zhao F*. Reconstruction of full-length circular RNAs enables isoform-level quantification. Genome Medicine, 2019 Jan 19;11(1):2

3. He M, Wang J, Fan X, Liu X, Shi W, Huang N, Zhao F* & Miao M*. Genetic basis for the establishment of endosymbiosis in Paramecium. ISME J. 2019,13(5):1360-1369

4. Wang J, Zheng J, Shi W, Du N, Xu X, Zhang Y, Ji P, Zhang F, Jia Z, Wang Y, Zheng Z, Zhang H & Zhao F*. Dysbiosis of maternal and neonatal microbiota associated with gestational diabetes mellitus. Gut, 2018, 67:1614-1625.

5. Gao Y & Zhao F*. Computational strategies for exploring circular RNAs. Trends in Genetics, 2018, 34(5): 389-400.

6. Zhou L & Zhao F*. Prioritization and functional assessment of noncoding variants associated with complex diseases. Genome Medicine 2018, 10:53.

7. Teng H, Zhang Y, Shi C, Mao F, Cai W, Lu L, Zhao F*, Sun Z* & Zhang J*. Population genomics reveals speciation and introgression between Brown Norway rats and their sibling species.  Molecular Biology Evolution 2017, 34(9):2214-2228.

8. Ji P, Zhang Y, Wang J & Zhao F*. MetaSort untangles metagneome assembly by reducing microbial community complexity. Nature Communications, 2017, 8:14306.

9. Shi W, Ji P & Zhao F*. The combination of direct and paired link graphs boosts repetitive genome assembly. Nucleic Acids Res 2017, 45 (6): e43.

10. Gao Y, Zhang J & Zhao F*. Circular RNA identification based on multiple seed matching. Briefings in Bioinformatics 2017, DOI: 10.1093/bib/bbx014.

11. Peng G, Ji P & Zhao F*. A novel codon-based de Bruijn graph algorithm for gene construction from unassembled transcriptomes. Genome Biology 2016, 17:232.

12. Gao Y, Wang J, Zheng Y, Zhang J, Chen S & Zhao F*. Comprehensive identification of internal structure and alternative splicing events in circular RNAs. Nature Communications 2016, 7:12060.

13. Zhang Y, Ji P, Wang J & Zhao F*. RiboFR-Seq: a novel approach to linking 16S rRNA amplicon profiles to metagenomes. Nucleic Acids Res. 2016, 44:e99.

14. Zhang Z, Xu D, Wang L, Hao J, Wang J, Zhou X, Wang W, Qiu Q, Huang X, Zhou J, Long R*, Zhao F* & Shi P*. Convergent evolution of rumen microbiomes in high-altitude mammals. Current Biology, 2016, 26(14): 1873-1879.

15. Gao Y, Wang J & Zhao F*. CIRI: an efficient and unbiased algorithm for de novo circular RNA identification. Genome Biology. 2015, 16:4.

16. Zhao H & Zhao F*. BreakSeek: a breakpoint-based algorithm for full spectral range INDEL detection. Nucleic Acids Res. 2015, 43 (14):6701-6703.

17. Ye N^*, Zhang X^, Miao M^, Fan X^, Zheng Y, Xu D, Wang J, Zhou L, Wang D, Gao Y, Wang Y, Shi W, Ji P, Li D, Guan Z, Shao C, Zhuang Z, Gao Z, Qi J* & Zhao F*. Saccharina genomes provide novel insight into kelp biology. Nature Communications. 2015, 6: 6986.

18. Wang J, Gao Y & Zhao F*. Phage-bacteria interaction network in human oral microbiome.  Environmental Microbiology. 2016, 18(7):2143-2158.

报告主题：环状RNA翻译新蛋白在脑胶质瘤中的功能及机制

嘉宾简介：

中山大学博士生导师，副教授，副主任医师，曾任美国MD Anderson癌症中心神经外科博士后。全面掌握神经外科常见病与多发病的国际化诊疗规范。主攻方向为脑胶质瘤与颅内良恶性肿瘤，尤其在胶质瘤的精准神经外科手术与综合治疗、各类颅底及颅内外沟通性肿瘤（脑膜瘤、神经鞘瘤、脊索瘤等）的显微外科手术以及各类脑深部病变手术治疗方面有较丰富经验。2012年破格成为中山大学博导。入选中山大学优秀青年教师培养计划，获第七届吴孟超青年医学奖。承担国家自然科学面上基金、广东省杰出青年基金等在研项目5项。2018年获得优秀青年科学基金项目，在Nature Communications上发表研究成果，揭示环状RNA编码的多肽产物可能在恶性肿瘤诊断、预后及靶向治疗方面具有重要的研究意义。

代表性成果介绍：

JNCI：circ-FBXW7编码多肽可以抑制胶质瘤发展

2017年8月29日，中山大学附属第一医院神经外科张弩副教授团队在国际顶级学术期刊美国国家癌症研究所杂志JNCI发表题为“Novel Role of FBXW7 Circular RNA in Repressing Glioma Tumorigenesis”的研究性论文，在国际上首次证实circRNA circ-FBXW7可以翻译一种抑制胶质瘤的全新蛋白质。

在本文中，作者发现circ-FBXW7具有保守的IRES元件序列，其后有一个可跨过接口位置的ORF，编码一种185aa的蛋白。通过突变载体构建和自制抗体（识别跨接口后18aa度有序列的抗体），证明了circ-FBXW7的确有预测的蛋白翻译产物，命名为FBXW7-185aa。切胶后质谱鉴定结果中也找到了对应于FBXW7-185aa独有序列位置的质谱指纹信息。功能方面circ-FBXW7翻译的蛋白FBXW7-185aa可以协同母基因编码的FBXW7蛋白调控原癌基因c-Myc蛋白的稳定性，抑制恶性胶质瘤的发生进展。（参考文献[4]）

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circ-FBXW7编码185aa的蛋白 （参考文献[4]）

Nature Communications：circ-PINT编码多肽结合PAF1抑制多种癌基因的转录延伸

2018年10月26日，中山大学附属第一医院张弩研究团队的研究论文“A peptide encoded by circular form of LINC-PINT suppresses oncogenic transcriptional elongation in glioblastoma”在国际期刊Nature Communications在线发表。（参考文献[2]）

研究者通过测序以及生物信息学分析，发现了长非编码RNA LINC-PINT的第2外显子通过单独自身环化形成了环状的RNA分子circ-PINT，环化后的RNA分子定位于细胞质，而全长LINC-PINT母基因定位在细胞核；通过对circ-PINT进行预测分析，发现环状RNA序列中包含一个进化上高度保守的开放阅读框，制备特异性抗体和CRISPR/cas9基因敲除细胞株，证实环状RNA circ-PINT通过内部核糖体插入位点序列IRES驱动翻译一个由87个氨基酸组成的全新多肽。研究结果显示PINT87aa多肽在肿瘤中显著下调，提示其作为一个抑癌基因的可能性。机制研究发现PINT87aa通过结合聚合酶相关因子复合物基因PAF1，抑制多种癌基因的转录延伸，进而抑制恶性胶质瘤的发生和进展。（参考文献[2]）

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circ-PINT编码87aa的多肽 （参考文献[2]）

Oncogene：circ-SHPRH通过重叠密码子编码蛋白

2018年1月17日，Oncogene在线发表了中山大学附属第一医院张弩副教授团队的最新力作，证明来自SHPRH基因的circRNA circ-SHPRH能够编码多肽，该多肽是在跨过接口位点后终止翻译的产物，是首次证明在人类转录本中存在重叠密码子编码的蛋白产物！（参考文献[5]）

circ-SHPRH在circRNADb数据库中有收录，作者针对circ-SHPRH进行了IRES和ORF的分析，结果表明该circRNA存在小的ORF，前面还有一段符合IRES元件的特征。预测的ORF编码一条146个氨基酸的多肽，作者将该多肽命名为SHPRH-146aa。有趣的是，circ-SHPRH所对应的ORF是跨过接口后形成终止密码子的，终止密码子和起始密码子共用了一个A碱基。重叠密码子的现象偶尔会见到在病毒等生物的基因组中，本文的发现首次表明人类转录本中存在重叠密码子编码的蛋白产物。这也暗示我们，人类基因组的序列也许也还有更多高度“经济化”和精密的调控方式，期待我们去发掘。

推荐阅读：What?人类内源circRNA也能通过重叠密码子编码蛋白！

circ-SHPRH通过重叠密码子编码蛋白（参考文献[5]）

Cancer Cell：FoxM1介导β-catenin蛋白入核

2011年10月18日，Cancer Cell杂志发表了一篇关于肿瘤中Wnt/β-catenin信号通路的研究论文，文章的通讯作者是美国M.D. Anderson癌症中心的Suyun Huang教授，张弩教授为本文的共同第一作者。

Wnt/β-catenin信号通路通常在人类肿瘤中呈现激活状态，这一通路对肿瘤的形成至关重要。Wnt通路激活的一个关键特征是β-catenin的入核，但在本文之前该问题没有明确的认知。本文的研究中发现了FoxM1是介导β-catenin入核的关键蛋白。FoxM1在大多数人类肿瘤中也是被激活的，Wnt3a调控了FoxM1的增多，FoxM1可直接与β-catenin结合并促进β-catenin的入核，对肿瘤细胞的核定位和转录激活是必要和充分的。FoxM1和β-catenin蛋白相互作用是控制经典Wnt信号通路的机制，也是神经胶质瘤形成所必需的。（参考文献[20]）

FoxM1介导β-catenin蛋白入核（参考文献[20]）

张弩教授团队是国内最早开展circRNA翻译蛋白机制和功能研究的团队之一，他们已发表的circRNA翻译蛋白的研究工作受到了广泛的关注。circRNA翻译蛋白的功能和机制研究是未来一段时间内最有潜力的circRNA研究方向之一。

发表文章列表：

1. Liu J, Zhao K, Huang N, Zhang N #. Circular RNAs and human glioma. Cancer Biol Med. 2019 Feb;16(1):11-23. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0425

2. Zhang M, Zhao K, Xu X, Yang Y, Yan S, Wei P, Liu H, Xu J, Xiao F, Zhou H, Yang X, Huang N, Liu J, He K, Xie K, Zhang G, Huang S, Zhang N #.A peptide encoded by circular form of LINC-PINT suppresses oncogenic transcriptional elongation in glioblastoma. Nat Commun. 2018 Oct 26;9(1):4475. doi: 10.1038/s41467-018-06862-2

3. Li X, Wang J, Zhan Z, Li S, Zheng Z, Wang T, Zhang K, Pan H, Li Z, Zhang N, Liu H. Inflammation Intensity-Dependent Expression of Osteoinductive Wnt Proteins Is Critical for Ectopic New Bone Formation in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheumatol. 2018 Jul;70(7):1056-1070. doi: 10.1002/art.40468

4. Yang Y, Gao X, Zhang M, Yan S, Sun C, Xiao F, Huang N, Yang X, Zhao K, Zhou H, Huang S, Xie B, Zhang N #. Novel Role of FBXW7 Circular RNA in Repressing Glioma Tumorigenesis. J Natl Cancer Inst. 2018 Mar 1;110(3). doi: 10.1093/jnci/djx166

5. Zhang M, Huang N, Yang X, Luo J, Yan S, Xiao F, Chen W, Gao X, Zhao K, Zhou H, Li Z, Ming L, Xie B, Zhang N #. A novel protein encoded by the circular form of the SHPRH gene suppresses glioma tumorigenesis. Oncogene. 2018 Mar;37(13):1805-1814. doi: 10.1038/s41388-017-0019-9

6. Hu Y, Yang L, Zhang M, Huang Z, Lin J, Zhang N #. Expression and clinical relevance of SPOPL in medulloblastoma. Oncol Lett. 2017 Sep;14(3):3051-3056. doi: 10.3892/ol.2017.6500

7. Guo L, Ding Z, Huang N, Huang Z, Zhang N #, Xia Z #. Forkhead Box M1 positively regulates UBE2C and protects glioma cells from autophagic death. Cell Cycle. 2017 Sep 17;16(18):1705-1718. doi: 10.1080/15384101.2017

8. Yang L, He K, Yan S, Yang Y, Gao X, Zhang M, Xia Z, Huang Z, Huang S#, Zhang N #. Metadherin/Astrocyte elevated gene-1 positively regulates the stability and function of forkheadbox M1 during tumorigenesis. Neuro Oncol. 2017 Mar 1;19(3):352-363. doi: 10.1093/neuonc/now229

9. Cai J*, Zhao J*, Zhang N*, Xu X, Li R, Yi Y, Fang L, Zhang L, Li M, Wu J, Zhang H. MicroRNA-542-3p Suppresses Tumor Cell Invasion via Targeting AKT Pathway in HumanAstrocytoma. J Biol Chem. 2015 Oct 9;290(41):24678-88. doi: 10.1074/jbc.M115.649004

10. Zhou A, Lin K, Zhang S, Chen Y, Zhang N, Xue J, Wang Z, Aldape KD, Xie K, Woodgett JR, Huang S. Nuclear GSK3beta promotes tumorigenesis by phosphorylating KDM1A and inducing its deubiquitylation by USP22. Nat Cell Biol. 2016 Sep;18(9):954-966. doi: 10.1038/ncb3396.

11. Wang L, Guo S, Zhang N, Tao Y, Zhang H, Qi T, Liang F, Huang Z.The role of SDF-1/CXCR4 in the vasculogenesis and remodeling of cerebral arteriovenous malformation. Ther Clin Risk Manag. 2015 Sep 1;11:1337-44. doi: 10.2147/TCRM.S87590

12. Luo J, Wang X, Xia Z, Yang L, Ding Z, Chen S, Lai B#, Zhang N #. Transcriptional factor specificity protein 1 (SP1) promotes the proliferation of glioma cells by upregulating midkine (MDK). Mol Biol Cell. 2015 Feb 1;26(3):430-9. doi: 10.1091/mbc.E14-10-1443

13. Wei P*, Zhang N*, Wang Y*, Li D, Wang L, Sun X, Shen C, Yang Y, Zhou X, Du X. FOXM1 promotes lung adenocarcinoma invasion and metastasis by upregulating SNAIL. Int J Biol Sci. 2015 Jan 5;11(2):186-98. doi: 10.7150/ijbs.10634

14. Wei P*, Zhang N*, Xu Y, Li X, Shi D, Wang Y, Li D, Cai S. TPX2 is a novel prognostic marker for the growth and metastasis of colon cancer. J Transl Med. 2013 Dec 17;11:313. doi: 10.1186/1479-5876-11-313

15. Zhang N*, Wu X*, Yang L*, Xiao F, Zhang H, Zhou A, Huang Z, Huang S. FoxM1 inhibition sensitizes resistant glioblastoma cells to temozolomide by downregulating the expression of DNA-repair gene Rad51.Clin Cancer Res. 2012 Nov 1;18(21):5961-71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0039.

16. Lin J, Zheng Y, Chen K, Huang Z, Wu X #, Zhang N #. Inhibition of FOXM1 by thiostrepton sensitizes medulloblastoma to the effects of chemotherapy. Oncol Rep. 2013 Oct;30(4):1739-44. doi: 10.3892/or.2013.2654

17. Xia Z #, Wei P, Zhang H, Ding Z, Yang L, Huang Z, Zhang N #. AURKA governs self-renewal capacity in glioma-initiating cells via stabilization/activation of β-catenin/Wnt signaling. Mol Cancer Res. 2013 Sep;11(9):1101-11. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0044

18. Liu J, Guo S, Li Q, Yang L, Xia Z, Zhang L, Huang Z, Zhang N #. Phosphoglycerate dehydrogenase induces glioma cells proliferation and invasion by stabilizing forkhead box M1. J Neurooncol. 2013 Feb;111(3):245-55. doi: 10.1007/s11060-012-1018-x

19. Guan H, Cai J, Zhang N, Wu J, Yuan J, Li J, Li M. Sp1 is upregulated in human glioma, promotes MMP-2-mediated cell invasion and predicts poor clinical outcome. Int J Cancer. 2012 Feb 1;130(3):593-601. doi: 10.1002/ijc.26049.

20. Zhang N*, Wei P*, Gong A, Chiu WT, Lee HT, Colman H, Huang H, Xue J, Liu M, Wang Y, Sawaya R, Xie K, Yung WK, Medema RH, He X, Huang S. FoxM1 Promotes β-catenin Nuclear Localization and Controls Wnt Target-Gene Expression and Glioma Tumorigenesis. Cancer Cell. 2011 Oct 18;20(4):427-42. doi: 10.1016/j.ccr.2011.08.016

21. Xia Z, Zhang N, Jin H, Yu Z, Xu G, Huang Z. Clinical significance of astrocyte elevated gene-1 expression in human oligodendrogliomas. Clin Neurol Neurosurg. 2010 Jun;112(5):413-9. doi: 10.1016/j.clineuro.2010.02.007

22. Xie TX, Xia Z, Zhang N, Gong W, Huang S. Constitutive NF-КB activity regulates the expression of VEGF and IL-8 and tumor angiogenesis of human glioblastoma. Oncol Rep. 2010 Mar;23(3):725-32

23. Li Q, Zhang N, Jia Z, Le X, Dai B, Wei D, Huang S, Tan D, Xie K. Critical Role and Regulation of Transcription Factor FoxM1 in Human Gastric Cancer Angiogenesis and Progression. Cancer Res. 2009 Apr 15;69(8):3501-9. doi: 10.1158/0008-5472

24. Zhang Y*, Zhang N*, Dai B, Liu M, Sawaya R, Xie K, Huang S. FoxM1B Transcriptionally Regulates Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Promotes the Angiogenesis and Growth of Glioma Cells. Cancer Res. 2008 Nov 1;68(21):8733-42. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1968

25. Li J, Guan HY, Gong LY, Song LB, Zhang N, Wu J, Yuan J, Zheng YJ, Huang ZS, Li M. Clinical Significance of Sphingosine Kinase-1 Expression in Human Astrocytomas Progression and Overall Patient Survival. Clin Cancer Res. 2008 Nov 1;14(21):6996-7003. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0754

26. Li J*, Zhang N*, Song LB*, Liao WT, Jiang LL, Gong LY, Wu J, Yuan J, Zhang HZ, Zeng MS, Li M. Astrocyte elevated gene-1 is a novel prognostic marker for breast cancer progression and overall patient survival. Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3319-26. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4054

报告主题：Circular RNA and Neuroinflammation: Implications for depression treatment

嘉宾简介：

2007年赴美从事博士后研究工作，先后任美国内布拉斯加大学医学中心药理学系讲师与助理教授，2013年全职回国，任东南大学特聘教授，同时担任东南大学医学院副院长、药理学系主任、药理学学科带头人。近5年来，一直致力于神经炎性相关神经系统疾病的研究，已在具有重要影响的SCI学术刊物上发表论文50多篇，其中以第一作者和通讯作者发表文章26篇（IF 7分以上7篇）。参与编写著作3部，其中 The Neurology of AIDS Third Edition作为美国博士研究生神经科学主要教材。近年来荣获江苏省特聘教授、国家自然科学基金优秀青年基金、中组部“千人计划”青年人才、江苏省双创人才、国家重点研发计划等项目资助。

代表性成果介绍：

Molecular Psychiatry: circDYM调控抑郁样行为

2018年11月9日，Molecular Psychiatry发表一篇circRNA的研究论文，报道circDYM调控抑郁样行为。文章的通讯作者是东南大学的姚红红教授，谢春明教授和张志珺教授。

重度抑郁症（MDD），也简称为抑郁症，是一种精神障碍，其特征在于在大多数情况下存在至少两周的低情绪，通常伴随着低自尊，对正常愉快的活动失去兴趣，低能量和没有明确原因的疼痛。发病原因认为是遗传，环境和心理因素的综合。之前的研究报道发现，慢性不可预测应激（CUS）诱导的抑郁症小鼠模型中前额皮质的miR-9表达水平上调，而由DYM的4,5,6号外显子组成的circDYM作为 miR-9的sponge。作者之前的研究工作也发现了敲低miR-9表达可以抑制LPS诱导的海马回小胶质细胞的活化。小胶质细胞在免疫监视中发挥着重要的作用，也参与不同神经病理发生发展的过程。小胶质细胞活化后释放的炎症因子介导应激效应，从而容易导致人和小鼠模型的抑郁发生。（参考文献[3]）

推荐阅读：circDYM调控抑郁样行为

体内过表达circDYM抑制小胶质细胞活化 （参考文献[3]）

Autophagy：circHECW2调控ATG5参与EMT通路

2018年12月20日，国际著名杂志Autophagy在线发表了东南大学医学院姚红红教授的研究成果，报道发现circHECW2通过竞争性结合miR-30d，促进ATG5表达，ATG5以非自噬的作用途径影响EMT过程，参与血脑屏障完整性的调控。

与传统的circRNA研究论文不同，本文作者一开始并不是基于高通量筛选后找到circHECW2分子，然后进行研究的，而是首先分析参与血脑屏障完整性相关的EMT转变过程的相关miRNA分子，基于芯片筛选的方法，发现在体外药物诱导的EMT模型中，miR-30d显著下调，基于信息学预测分析，发现并验证了ATG5受到miR-30d的调控。在体外的EMT模型中也证明药物诱导后ATG5出现上调，并且所选择的实验条件下并不激活自噬通路。接着，基于实验验证证明了miR-30d-ATG5途径在EMT过程中的确发挥重要作用。在探索调控miR-30d的可能通路中经过预测分析找到了circHECW2分子，然后基于实验验证证明circHECW2分子可以通过竞争性结合miR-30d，促进ATG5的累积，然后促进EMT过程。本文的故事可作为反向研究circRNA的亮点，即基于其他研究的基础反向推演出circRNA参与的作用途径。（参考文献[4]）

推荐阅读：circHECW2调控ATG5参与EMT通路

circHECW2参与调控EMT通路（参考文献[4]）

Autophagy：circHECTD1通过MIR142-TIPARP调控星形胶质细胞活化

2018年7月20日，Autophagy杂志在线发表了东南大学医学院药学系的姚红红教授为通讯作者的文章，报道发现circHECTD1通过MIR142-TIPARP调控星形胶质细胞活化。

本文通过对短暂性大脑中动脉栓塞（tMCAO）造成大脑组织缺血的模型进行circRNA芯片分析，发现了circHectd1在小鼠中风模型和临床急性缺血性中风病人血浆样本中水平明显升高，而敲低circHectd1表达可以明显减少梗死面积、神经元缺失和减轻星型胶质细胞活化。进一步机制研究证明，circHectd1作为MIR142的sponge，抑制MIR142的活性，导致MIR142与TIPARP的3’ UTR区域结合降低，促进TIPARP的转录和表达，进而活化自噬和激活星型胶质细胞。该研究为治疗中风疾病提供了新的靶点和检测的生物标志物——circHECTD1。（参考文献[5]）

推荐阅读：治疗缺血性脑卒中的新靶点-circRNA HECTD1通过靶向MIR142-TIPARP通路促进自噬，进而激活星形胶质细胞

circHECTD1通过MIR142-TIPARP调控星形胶质细胞活化（参考文献[5]）

Journal of Neuroscience：circDLGAP4通过靶向miR-143调节EMT

2018年1月3日，Journal of Neuroscience发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，报道circDLGAP4通过靶向miR-143调节与血脑屏障完整性相关的EMT过程，改善缺血性卒中结局。

本文主要介绍发现circDLGAP4通过竞争性结合miR-143，抑制HECT结构域相关的E3泛素连接酶（HECTD1）的功能。急性缺血性脑中风患者及小鼠中风模型中均发现血浆中circDLGAP4显著下降。短暂性大脑中动脉闭塞中风小鼠模型中过表达circDLGAP4可显著减少其神经损伤和梗塞面积以及血脑屏障的损伤。内皮-间质转化（EMT）有助于血脑屏障损伤，过表达circDLGAP4可明显调控紧密连接蛋白（TJP）的表达，进而调控EMT。（参考文献[6]）

circDLGAP4通过靶向miR-143调节EMT（参考文献[6]）

Autophagy：circHIPK2通过靶向miR-124-2HG调控星形胶质细胞活化

2017年8月8日，Autophagy杂志在线发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，介绍发现circHIPK2通过靶向miR-124-2HG联合自噬及内质网应激调控星形胶质细胞活化作用。

本文作者在前期研究中层发现SIGMAR1在甲基苯丙胺诱导的星形胶质细胞活化过程中的作用，本文在此基础上进一步发现circHIPK2作为miR124-2HG的内源竞争性RNA，负调控该miRNA的活性，增加SIGMAR1的表达。体内和体外敲低circHIPK2后可促进miR124-2HG的功能，进而抑制SIGMAR1的功能，进而影响自噬和内质网压力通路，最终影响星形胶质细胞活化过程。（参考文献[10]）

推荐阅读：circHIPK2以MIR124-2HG为靶点联合自噬及内质网应激以调控星形胶质细胞活化

circHIPK2通过miR124-2HG调控SIGMAR1影响星形胶质细胞活化 （参考文献[10]）

Autophagy：miR-143在甲基苯丙胺神经毒理中的作用

2016年7月27日，Autophagy杂志在线发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，报道发现miR-143-BBC3级联通路通过调控细胞凋亡与自噬之间的相互作用中的机制。

甲基苯丙胺成瘾后容易造成小胶质细胞的过度活化并进一步诱发其死亡，这其中细胞凋亡和细胞自噬的相互关系至关重要。本文作者发现miR-143可调控BBC3的表达，miR-143-BBC3级联通路通过调控小胶质细胞凋亡与自噬之间的相互作用在小胶质细胞的存活中发挥独特的作用。抑制自噬会加剧甲基苯丙胺诱导的小胶质细胞死亡。小鼠模型中也验证了这一机制。（参考文献[11]）

体内miR-143可减少甲基苯丙胺诱导的小胶质细胞死亡 （参考文献[11]）

姚红红教授实验室主页：http://jszy.seu.edu.cn/_s1441/main.psp

代表性研究成果列表：

1. Cheng Y, Luo W, Li Z, Cao M, Zhu Z, Han C, Dai X, Zhang W, Wang J, Yao H, Chao J. CircRNA-012091/PPP1R13B-Mediated Lung Fibrotic Response in Silicosis via ER Stress and Autophagy. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Mar 25. doi: 10.1165/rcmb.2019-0017OC

2. Zhou, Zhenhua; Lu, Jianfei; Liu, Wen-Wu; Manaenko, Anatol; Hou, Xianhua; Mei, Qiyong; Huang, Jun-Long; Tang, Jiping; Zhang, John H; Yao, Honghong; Hu, Qin. Advances in stroke pharmacology. Pharmacology & therapeutics. 2018 Nov;191:23-42. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.05.012

3. Yuan Zhang, Longfei Du, Ying Bai, Bing Han, Cancan He, Liang Gong,Rongrong Huang, Ling Shen, Jie Chao, Pei Liu, Hongxing Zhang, Haisan, Zhang, Ling Gu, Junxu Li, Gang Hu, Chunming Xie, Zhijun Zhang, Honghong Yao. CircDYM ameliorates depressive-like behavior by targeting miR-9 to regulate microglial activation via HSP90 ubiquitination. Molecular Psychiatry. 2018; doi: 10.1038/s41380-018-0285-0

4. Yang L, Han B, Zhang Y, Bai Y, Chao J, Hu G, Yao HH. Engagement of circular RNA HECW2 in the nonautophagic role of ATG5 implicated in the endothelial-mesenchymal transition. Autophagy. 2018;14(3):404-18. doi: 10.1080/15548627.2017.1414755.

5. Han B, Zhang Y, Zhang YH, Bai Y, Chen XF, Huang RR, Wu FF, Leng S, Chao J, Zhang JH, Hu G, Yao HH. Novel insight into circular RNA HECTD1 in astrocyte activation via autophagy by targeting MIR142-TIPARP: implications for cerebral ischemic stroke. Autophagy. 2018;14(7):1164-84. doi: 10.1080/15548627.2018.1458173.

6. Bai Y, Zhang Y, Han B, Yang L, Chen XF, Huang RR, Wu FF, Chao J, Liu P, Hu G, Zhang JH, Yao HH. Circular RNA DLGAP4 Ameliorates Ischemic Stroke Outcomes by Targeting miR-143 to Regulate Endothelial-Mesenchymal Transition Associated with Blood-Brain Barrier Integrity. Journal of Neuroscience. 2018;38(1):32-50. doi: 10.1523/Jneurosci.1348-17.2017.

7. Han B, Chao J, Yao HH. Circular RNA and its mechanisms in disease: From the bench to the clinic. Pharmacology & therapeutics. 2018;187:31-44. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.01.010.

8. Zhou Z, Jiang R, Yang X, Guo H, Fang S, Zhang Y, Cheng Y, Wang J, Yao H, Chao J. circRNA Mediates Silica-Induced Macrophage Activation Via HECTD1/ZC3H12A-Dependent Ubiquitination. Theranostics. 2018 Jan 1;8(2):575-592. doi: 10.7150/thno.21648

9. Cao Z, Xiao Q, Dai X, Zhou Z, Jiang R, Cheng Y, Yang X, Guo H, Wang J, Xi Z, Yao H, Chao J. circHIPK2-mediated σ-1R promotes endoplasmic reticulum stress in human pulmonary fibroblasts exposed to silica. Cell Death & Disease. 2017 Dec 13;8(12):3212. doi: 10.1038/s41419-017-0017-4

10. Huang RR, Zhang Y, Han B, Bai Y, Zhou RB, Gan GM, Chao J, Hu G, Yao HH. Circular RNA HIPK2 regulates astrocyte activation via cooperation of autophagy and ER stress by targeting MIR124-2HG. Autophagy. 2017;13(10):1722-41. doi: 10.1080/15548627.2017.1356975.

11. Zhang Y, Shen K, Bai Y, Lv X, Huang RR, Zhang W, Chao J, Nguyen LK, Hua J, Gan GM, Hu G, Yao HH. Mir143-BBC3 cascade reduces microglial survival via interplay between apoptosis and autophagy: Implications for methamphetamine-mediated neurotoxicity. Autophagy. 2016;12(9):1538-59. doi: 10.1080/15548627.2016.1191723.

12. Liu HJ, Fang SC, Wang W, Cheng YS, Zhang YM, Liao H, Yao HH, Chao J. Macrophage-derived MCPIP1 mediates silica-induced pulmonary fibrosis via autophagy. Particle and fibre toxicology. 2016;13. doi: ARTN 55 doi:10.1186/s12989-016-0167-z.

13. Yao H, Ma R, Yang L, Hu G, Chen XF, Duan M, Kook Y, Niu F, Liao K, Fu MG, Hu G, Kolattukudy P, Buch S. MiR-9 promotes microglial activation by targeting MCPIP1. Nature communications. 2014;5. doi: Artn 4386 10.1038/Ncomms5386.

14. Yao HH, Yang YJ, Kim KJ, Bethel-Brown C, Gong N, Funa K, Gendelman HE, Su TP, Wang JQ, Buch S. Molecular mechanisms involving sigma receptor-mediated induction of MCP-1: implication for increased monocyte transmigration. Blood. 2010;115(23):4951-62. doi: 10.1182/blood-2010-01-266221.

15. Yao HH, Duan M, Buch S. Cocaine-mediated induction of platelet-derived growth factor: implication for increased vascular permeability. Blood. 2011;117(8):2538-47. doi: 10.1182/blood-2010-10-313593.

报告题目：Promotion of tumor progression by exosome transmission of circular RNA

嘉宾简介：

1985年获华南农业大学硕士学位，1992年获加拿大曼尼托巴大学博士学位。随后在曼尼托巴细胞生物学研究所和哈佛医学院进行博士后工作，后在Sunnybrook健康科学中心担任科学家，并成为多伦多大学实验医学和病理学系的助理教授，2001年晋升副教授，2007年晋升教授。曾获得Premier’s Research Excellence Award, Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award, CIHR-Ontario Women’s Health Council/IGH Mid-Career Award, Career Investigator Award and Investigator Award等诸多奖项。曾获得在Nature Cell Biology, European Heart Journal, Cell Research, Nature Communications, PNAS等国际知名杂志上发表高水平学术论文160多篇，文章被引次数超过12000多次，H-index=65。

代表性成果介绍：

Circ-Ccnb1调控Ccnb1/Cdk1复合物，抑制肿瘤侵袭发展

2019年6月11日，Cancer Letters杂志在线发表了杨柏华教授的研究论文，介绍发现circ-Ccnb1通过结合Ccnb1/Cdk1复合物，抑制肿瘤侵袭和发展（参考文献[1]）。在本文中，作者基于RNA Pull-down，RIP等实验技术证明了circ-Ccnb1与Ccnb1和Cdk1的相互作用，RNase消化实验证明了circ-Ccnb1可以分别与Ccnb1和Cdk1结合，通过分离胞浆与细胞核组分发现了circ-Ccnb1的分布规律，并进而发现circ-Ccnb1与Ccnb1和Cdk1的相互作用能影响后者入核。

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circ-Ccnb1结合Ccnb1/Cdk1并抑制后者入核 （参考文献[1]）

circYAP结合翻译起始蛋eIF4G和PABP抑制YAP蛋白翻译

2019年5月15日，Cell Death & Differentiation发表了杨柏华教授的研究论文，报道发现circYAP通过结合蛋白起始调控因子eIF4G和PABP抑制YAP蛋白翻译（参考文献[2]）。YAP是Hippo通路的关键分子之一，与肿瘤发展进程密切相关。本文作者发现来自YAP1基因的4-5外显子的circRNA，circYAP（circBank ID：hsa_circYAP1_008）可以通过结合翻译起始蛋白eIF4G和PABP，抑制母基因YAP的mRNA翻译起始，调控YAP蛋白的表达量，首次发现circRNA通过调控翻译起始效率调控母基因功能。

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circYAP调控YAP mRNA翻译起始的机制 （参考文献[2]）

circBank数据库：circRNA标准化命名的综合数据库

2019年4月，RNA Biology杂志正式发表了circBank数据库的文章。circBank数据库由广州密码子基因科技和加拿大多伦多大学联合主持构建，目前整合了人类全基因组140790条circRNA相关信息，并提供友好检索界面（数据库网址：http://www.circbank.cn/），参看文献[3]。

针对circRNA的特征和研究趋势，目前circbank数据库主要提供以下7种功能检索和分析：

为circRNA提供标准化命名体系（140790条人类circRNA）；

  提供circRNA-miRNA结合位点预测结果；

  circRNA跨物种保守性分析（人与小鼠）；

  circRNA的M6A修饰相关数据；

  circRNA突变位点注释（关联了cosmic突变数据）；

   circRNA蛋白编码潜能和IRES位点预测；

  提供circRNA的UCSC基因组trackhub（实现全基因组circRNA数据可视化）

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EGFR来源的15个circRNA命名示例 （参考文献[3]）

circ-Dnmt1调控p53和AUF1入核

2018年7月4日，Oncogene杂志在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现环形RNA circ-Dnmt1 通过调控p53和AUF1入核，促进细胞自噬作用（参考文献[5]）。Circ-Dnmt1是DNMT1基因第6和7外显子反向拼接形成的，作者是通过芯片分析发现乳腺癌细胞中普遍存在circ-Dnmt1高表达的现象，因此针对该分子的作用机制展开了研究。过表达circ-Dnmt1能促进细胞增殖，并且能增加对应的Dnmt1的成熟的mRNA水平，但对该基因的转录出产物pre-mRNA没有影响。过表达circ-Dnmt1能促进细胞自噬，免疫荧光实验表明p53和AUF1在circ-Dnmt1过表达后核定位增加了，RIP实验证明了circ-Dnmt1可以与p53和AUF1相互作用。核定位的p53促进自噬相关基因的表达，而核定位的AUF1不能继续调控Dnmt1的mRNA降解作用，导致该mRNA富集并促进DNMT1蛋白的表达。

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circ-Dnmt1可与p53和AUF1相互作用 （参考文献[5]）

乳腺癌中circ-Ccnb1抵消p53突变的效应

2018年5月23日，Nature子刊Cell Death & Differentiation杂志在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现乳腺癌中circ-Ccnb1能够抵消p53突变的效应，发挥抑制肿瘤的作用（参考文献[6]）。circ-Ccnb1由CCNB1基因的第四和第五外显子反向拼接形成，作者发现circ-Ccnb1在乳腺癌中特异性的降低。基于RNA Pull-down筛选相互作用蛋白，最终发现了circ-Ccnb1可以通过H2AX与p53或Bclaf1相互作用相互作用，并且突变型的p53中，circ-Ccnb1可通过H2AX与Bclaf1相互作用，发挥抑癌相关的基因转录功能。体内模型中也证明稳定过表达或直接注射circ-Ccnb1过表达质粒均可显著抑制肿瘤生长，未来或许可以开发出基于circ-Ccnb1的肿瘤治疗策略。

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circ-Ccnb1互作蛋白机制 （参考文献[6]）

circ-Amotl1参与心肌修复作用

2017年8月29日，Theranostics杂志在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现circ-Amotl1通过结合PDK1和Akt促进Akt的磷酸化，并进一步转移入核，抑制细胞凋亡，促进心肌修复（参考文献[8]）。作者首先发现新生儿心脏中存在一种高表达的circRNA：circ-Amolt1。进一步的研究表明circ-Amolt1可以通过与PDK1和Akt1共同相互作用，促进Akt1的磷酸化和入核。在体外的细胞以及多柔比星诱导的心肌病模型中进一步证实了该机制。已知Akt1的入核在心脏保护作用中起到信号节点的作用，本文所提出的功能机制模型是对已知模型的补充，也证明了circRNA通过与蛋白的相互作用促进蛋白功能，对于circRNA功能研究具有非常高的参考价值

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circ-Amotl1结合Akt1促进其磷酸化和入核 （参考文献[8]）

circ-Amotl1诱导c-Myc入核促进肿瘤发生

2017年6月16日，Nature子刊 Cell Death & Differentiation在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现了circRNA circ-Amotl1通过诱导c-Myc入核而促进肿瘤发生（参考文献[10]）。文中作者围绕circRNA circ-Amotl1在肿瘤中的作用机制展开了相关探索研究，发现circ-Amotl1能够通过诱导c-Myc入核促进肿瘤生成。文中使用了RIP的实验技术，证明了circRNA与蛋白的相互作用。

推荐阅读：circRNA通过诱导c-Myc入核促进肿瘤发生

过表达circ-Amotl1促进肿瘤生成（参考文献[10]）

circ-Foxo3可结合MDM2和p53，促进p53泛素化修饰和降解

2016年11月25日，加拿大多伦多的Sunnybrook研究所健康科学中心的Burton B Yang教授和他的团队在Nature子刊Cell Death & Differentiation杂志在线发表了一项环状RNA的重要研究成果，报道circ-Foxo3可结合MDM2和p53，促进p53泛素化修饰和降解，稳定Foxo3蛋白，最终导致细胞PUMA上调并增加细胞凋亡敏感性（参考文献[11]）。

推荐阅读：circ-Foxo3通过结合MDM2和p53调控细胞凋亡敏感性

circ-Foxo3 通过影响MDM2对p53 和Foxo3的泛素化修饰水平（参考文献[11]）

杨教授团队已发表的circRNA相关的文献：

1. Fang L, Du WW, Awan FM, Dong J, Yang BB. The circular RNA circ-Ccnb1 dissociates Ccnb1/Cdk1 complex suppressing cell invasion and tumorigenesis. Cancer Letters. PMID 31199987 DOI: 10.1016/j.canlet.2019.05.036

2. Wu N, Yuan Z, Du KY, Fang L, Lyu J, Zhang C, He A, Eshaghi E, Zeng K, Ma J, Du WW, Yang BB. Translation of yes-associated protein (YAP) was antagonized by its circular RNA via suppressing the assembly of the translation initiation machinery. Cell Death and Differentiation. PMID 31092884 DOI: 10.1038/s41418-019-0337-2

3. Liu M, Wang Q, Shen J, Yang BB, Ding X. Circbank: a comprehensive database for circRNA with standard nomenclature.  Rna Biology. 1-7. PMID 31023147 DOI: 10.1080/15476286.2019.1600395

4. Zeng K, He B, Yang BB, Xu T, Chen X, Xu M, Liu X, Sun H, Pan Y, Wang S. The pro-metastasis effect of circANKS1B in breast cancer. Molecular Cancer. 17: 160. PMID 30454010 DOI: 10.1186/s12943-018-0914-x

5. Du WW, Yang W, Li X, Awan FM, Yang Z, Fang L, Lyu J, Li F, Peng C, Krylov SN, Xie Y, Zhang Y, He C, Wu N, Zhang C, … … Yang BB, et al. A circular RNA circ-DNMT1 enhances breast cancer progression by activating autophagy. Oncogene. PMID 29973691 DOI: 10.1038/s41388-018-0369-y

6. Fang L, Du WW, Lyu J, Dong J, Zhang C, Yang W, He A, Kwok YSS, Ma J, Wu N, Li F, Awan FM, He C, Yang BL, Peng C, … … Yang BB, et al. Enhanced breast cancer progression by mutant p53 is inhibited by the circular RNA circ-Ccnb1. Cell Death and Differentiation. PMID 29795334DOI: 10.1038/s41418-018-0115-6

7. Du WW, Zhang C, Yang W, Yong T, Awan FM, Yang BB. Identifying and Characterizing circRNA-Protein Interaction. Theranostics. 7: 4183-4191. PMID 29158818 DOI: 10.7150/thno.21299

8. Zeng Y, Du WW, Wu Y, Yang Z, Awan FM, Li X, Yang W, Zhang C, Yang Q, Yee A, Chen Y, Yang F, Sun H, Huang R, Yee AJ, … … Yang BB, et al. A Circular RNA Binds To and Activates AKT Phosphorylation and Nuclear Localization Reducing Apoptosis and Enhancing Cardiac Repair. Theranostics. 7: 3842-3855. PMID 29109781 DOI: 10.7150/thno.19764

9. Yang ZG, Awan FM, Du WW, Zeng Y, Lyu J, Wu, Gupta S, Yang W, Yang BB. The Circular RNA Interacts with STAT3, Increasing Its Nuclear Translocation and Wound Repair by Modulating Dnmt3a and miR-17 Function. Molecular Therapy : the Journal of the American Society of Gene Therapy. PMID 28676341 DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.05.022

10. Yang Q, Du WW, Wu N, Yang W, Awan FM, Fang L, Ma J, Li X, Zeng Y, Yang Z, Dong J, Khorshidi A, Yang BB. A circular RNA promotes tumorigenesis by inducing c-myc nuclear translocation. Cell Death and Differentiation. PMID 28622299 DOI: 10.1038/cdd.2017.86

11. Du WW, Fang L, Yang W, Wu N, Awan FM, Yang Z, Yang BB. Induction of tumor apoptosis through a circular RNA enhancing Foxo3 activity. Cell Death and Differentiation. PMID 27886165 DOI: 10.1038/cdd.2016.133

12. Xie YZ, Yang F, Tan W, Li X, Jiao C, Huang R, Yang BB. The anti-cancer components of Ganoderma lucidum possesses cardiovascular protective effect by regulating circular RNA expression. Oncoscience. 3: 203-207. PMID 27713910 DOI: 10.18632/oncoscience.316

13. Du WW, Yang W, Chen Y, Wu ZK, Foster FS, Yang Z, Li X, Yang BB. Foxo3 circular RNA promotes cardiac senescence by modulating multiple factors associated with stress and senescence responses. European Heart Journal. PMID 26873092 DOI: 10.1093/eurheartj/ehw001

报告主题：circRNA在眼科血管疾病中的调控作用及其机制

嘉宾简介：

中国医师协会眼科医师分会委员、上海市眼科学分会委员和上海市生物工程学会委员。主要从事眼科血管性疾病的发病机制和干预策略研究，发现了视网膜血管内皮病变的非编码RNA介导机制，揭示了视网膜血管病变和神经病变协同调控的非编码RNA介导机制。目前已主持国家自然基金3项，省部级项目4项；以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文50余篇，涵盖8篇中科院1区的杂志和3篇眼科领域的权威杂志（IOVS）；代表论文发表在Circulation, Circ Res, EMBO Mol Med和Genet Med等期刊；曾获得上海市青年拔尖人才和上海市晨光学者的称号；应邀为Nucleic Acids Res, Theranostics, Mol Ther, Cell Death Dis, Exp Eye Res和 IOVS等期刊审稿。

代表性成果介绍：

PNAS：cPWWP2A改善糖尿病引起的视网膜病变

2019年4月9日，PNAS杂志发表了一项circRNA的重要研究工作，报道发现cPWWP2A可改善糖尿病引起的视网膜病变，文章的通讯作者是复旦大学上海医学院附属耳鼻喉眼科医院的颜标教授，赵晨教授和南京医科大学附属眼科医院的蒋沁教授。

该研究显示糖尿病应激上调视网膜周细胞，而不是内皮细胞中cPWWP2A的表达水平。体外研究表明，cPWWP2A充当内源性miR-579的海绵，调控Angiopoietin 1/Occludin/SIRT1基因的表达，直接调节周细胞生物学功能，而通过携带cPWWP2A的外泌体间接调节ECs生物学功能，促进ECs的迁移和血管形成能力。体内研究表明，cPWWP2A过表达或抑制miR-579表达可减轻糖尿病引起的视网膜血管功能障碍。 相反，抑制cPWWP2A表达或过表达miR-579会加重视网膜血管功能障碍。这项研究揭示了周细胞和ECs “对话”的新机制，干预cPWWP2A或miR-579的表达可为治疗糖尿病微血管并发症提供治疗策略。（参考文献[1]）

推荐阅读：cPWWP2A改善糖尿病引起的视网膜病变

体内cPWWP2A对于视网膜血管功能障碍的影响（参考文献[1]）

Theranostics:  cZNF609通过竞争性吸附miR-615调控视网膜神经退化

2018年5月24日，Theranostics杂志发表了一项circRNA的研究工作，报道cZNF609通过竞争性吸附miR-615调控视网膜神经退化。文章的通讯作者是复旦大学上海医学院附属耳鼻喉眼科医院的颜标教授和孙兴怀教授。

以渐进性视网膜神经变性导致的视力损伤是青光眼形成的主要原因。环状RNA是一类内源性RNA，可调节真核生物中的基因表达。该研究中，研究者分析了cZNF609在视网膜神经变性诱导的青光眼中的作用。方法：qRT-PCR和Sanger测序法检测cZNF609在视网膜神经变性过程中的表达模式。免疫荧光染色检测cZNF609沉默对体内视网膜神经变性的影响。 MTT法，Ki67染色法和PI染色法检测cZNF609沉默对视网膜胶质细胞的影响及体外RGC功能。生物信息学分析，RNApulldown实验测定揭示cZNF609介导的视网膜神经变性的机制。结果：cZNF609表达在视网膜神经变性过程中显着上调。 cZNF609沉默减少了视网膜反应性神经胶质细胞增生和神经胶质细胞活化，并促进了RGC(视网膜神经节细胞)在体内的存活。 cZNF609沉默直接调节Müller细胞功能，但间接调节RGC功能。 cZNF609内源性吸附miR-615，起到隔离和抑制miR-615活性的作用，导致METRN增加。 METRN过表达可部分挽救cZNF609沉默介导的对视网膜神经胶质细胞增殖的抑制作用。结论：干预cZNF609表达是视网膜神经变性的一种有前途的治疗策略。（参考文献[9]）

Circulation：circHIPK3分子在糖尿病视网膜血管障碍中的作用

2017年8月31日，著名循环学杂志Circulation在线发表了复旦大学眼耳鼻喉科医院颜标教授与赵晨教授为共同通讯作者的文章，介绍发现circular HIPK3在糖尿病视网膜血管障碍中的作用。

本文发现circHIPK3可以竞争性结合miR-30a-3p、miR-30d-3p和miR-30e-3p，进而影响下游基因VEGFC/WNT2/FZD4，在糖尿病视网膜血管障碍中的作用。（参考文献[15]）

推荐阅读：连环炮！Circulation杂志再发重要circRNA文章

Theranostics: 干扰 circZNF609改善血管内皮功能障碍

2017年7月8日，Theranostics发表了复旦大学上海眼耳鼻喉医院的颜标教授和南京医科大学附属眼科医院的蒋沁教授为共同通讯作者的文章，报道发现干扰 circZNF609改善血管内皮功能障碍。文章作者使用视网膜脉管系统来确定circRNA在血管功能障碍中的作用。发现cZNF609在体内和体外高葡萄糖和低氧应激下显着上调。 干扰cZNF609减少了视网膜血管丢失并抑制了体内病理性血管生成。干扰cZNF609增加内皮细胞迁移和管形成，并在体外保护内皮细胞免受氧化应激和缺氧应激。

EMBO Molecular Medicine：非编码RNA MALAT1通过CREB信号传导视网膜神经变性

2016年4月1日，EMBO Molecular Medicine杂志发表了复旦大学上海眼耳鼻喉医院的颜标教授和南京医科大学附属眼科医院的蒋沁教授为共同通讯作者的文章，报道非编码RNA MALAT1通过CREB信号传导视网膜神经变性。

本文中作者探索了MALAT1在视网膜变性中的作用，结果显示在应激刺激时视网膜Müller细胞和原发性视网膜神经节细胞（RGC）中MALAT1表达增高。敲低MALAT1会导致反应性胶质细胞减少，降低Müller细胞活化。MALAT1可以结合CREB，抑制后者与PP2A的结合，维持CREB的磷酸化状态。临床和动物实验表明，MALAT1功能障碍与神经退行性病变和几种人类疾病有关。（参考文献[24]）

神经系统疾病中MALAT1表达情况（参考文献[24]）

Circulation Research：非编码RNA MIAT参与病理性血管形成

2015年3月27日，Circulation Research杂志在线发表了南京医科大学眼科医院颜标和蒋沁为共同通讯作者的文章，报道非编码MIAT在病理性血管形成中的作用。QPCR检测表明MIAT在糖尿病视网膜病变中增高，高糖培养内皮细胞中也呈现增高状态。干扰MIAT可抑制内皮细胞增殖，迁移和管形成。机制方面，MIAT可作为内源竞争性RNA结合miR-150-5p发挥作用。（参考文献[29]）

代表性研究成果列表

1. Liu C, Ge HM, Liu BH, Dong R, Shan K, Chen X, Yao MD, Li XM, Yao J, Zhou RM, Zhang SJ, Jiang Q*, Zhao C*, Yan B*. Targeting pericyte-endothelial cell crosstalk by circular RNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 9;116(15):7455-7464. doi: 10.1073/pnas.1814874116

2. Sun JG, Jiang Q, Zhang XP, Shan K, Liu BH, Zhao C, Yan B*. Mesoporous silica nanoparticles as a delivery system for improving antiangiogenic therapy. Int J Nanomedicine. 2019 Feb 25;14:1489-1501. doi: 10.2147/IJN.S195504

3. Huang J, Gu S, Chen M, Zhang SJ, Jiang Z, Chen X, Jiang C, Liu G, Radu RA, Sun X, Vollrath D, Du J, Yan B*, Zhao C*. Abnormal mTORC1 signaling leads to retinal pigment epithelium degeneration. Theranostics. 2019 Jan 30;9(4):1170-1180. doi: 10.7150/thno.26281

4. Yao J, Hu LL, Li XM, Shan K, Zhou RM, Ge HM, Yao MD, Jiang Q*, Zhao C*, Yan B*. Comprehensive circular RNA profiling of proliferative vitreoretinopathy and its clinical significance. Toxicol Appl Pharmacol. 2019 Apr 1;368:1-17. doi: 10.1016/j.taap.2019.02.008

5. Liu X, Liu C, Shan K, Zhang S, Lu Y, Yan B*, Luo Y*. Long Non-Coding RNA H19 Regulates Human Lens Epithelial Cells Function. Cell Physiol Biochem. 2018;50(1):246-260. doi: 10.1159/000494003.

6. Zhang XP, Sun JG, Yao J, Shan K, Liu BH, Yao MD, Ge HM, Jiang Q*, Zhao C*, Yan B*. Effect of nanoencapsulation using poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) on anti-angiogenic activity of bevacizumab for ocular angiogenesis therapy. Biomed Pharmacother. 2018 Nov;107:1056-1063. doi: 10.1016/j.biopha.2018.08.092

7. Chen X, Wang X, Jiang C, Xu M, Liu Y, Qi R, Qi X, Sun X, Xie P, Liu Q, Yan B*, Sheng X*, Zhao C*. IFT52 as a Novel Candidate for Ciliopathies Involving Retinal Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Sep 4;59(11):4581-4589. doi: 10.1167/iovs.17-23351.

8. Li XM, Ge HM, Yao J, Zhou YF, Yao MD, Liu C, Hu HT, Zhu YX, Shan K, Yan B*, Jiang Q*. Genome-Wide Identification of Circular RNAs as a Novel Class of Putative Biomarkers for an Ocular Surface Disease. Cell Physiol Biochem. 2018;47(4):1630-1642. doi: 10.1159/000490982.

9. Wang JJ, Liu C, Shan K, Liu BH, Li XM, Zhang SJ, Zhou RM, Dong R, Yan B*, Sun XH*. Circular RNA-ZNF609 regulates retinal neurodegeneration by acting as miR-615 sponge. Theranostics. 2018 May 24;8(12):3408-3415. doi: 10.7150/thno.25156

10. Chen X, Sheng X, Liu Y, Li Z, Sun X, Jiang C, Qi R, Yuan S, Wang X, Zhou G, Zhen Y, Xie P, Liu Q, Yan B*, Zhao C*. Distinct mutations with different inheritance mode caused similar retinal dystrophies in one family: a demonstration of the importance of genetic annotations in complicated pedigrees. J Transl Med. 2018 May 29;16(1):145. doi: 10.1186/s12967-018-1522-7.

11. Wang JJ, Shan K, Liu BH, Liu C, Zhou RM, Li XM, Dong R, Zhang SJ, Zhang SH, Wu JH, Yan B*. Targeting circular RNA-ZRANB1 for therapeutic intervention in retinal neurodegeneration. Cell Death Dis. 2018 May 1;9(5):540. doi: 10.1038/s41419-018-0597-7

12. Zhu YX, Yao J, Liu C, Hu HT, Li XM, Ge HM, Zhou YF, Shan K, Jiang Q*, Yan B*. Long non-coding RNA MEG3 silencing protects against light-induced retinal degeneration. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Feb 19;496(4):1236-1242. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.01.177.

13. Zhang SJ, Chen X, Li CP, Li XM, Liu C, Liu BH, Shan K, Jiang Q*, Zhao C*, Yan B*. Identification and Characterization of Circular RNAs as a New Class of Putative Biomarkers in Diabetes Retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Dec 1;58(14):6500-6509. doi: 10.1167/iovs.17-22698.

14. Chen X, Jiang C, Qin B, Liu G, Ji J, Sun X, Xu M, Ding S, Zhu M, Huang G, Yan B, Zhao C. LncRNA ZNF503-AS1 promotes RPE differentiation by downregulating ZNF503 expression. Cell Death Dis. 2017 Sep 7;8(9):e3046. doi: 10.1038/cddis.2017.382.

15. Shan K, Liu C, Liu BH, Chen X, Dong R, Liu X, Zhang YY, Liu B, Zhang SJ, Wang JJ, Zhang SH, Wu JH, Zhao C*, Yan B*. Circular Noncoding RNA HIPK3 Mediates Retinal Vascular Dysfunction in Diabetes Mellitus. Circulation. 2017 Oct 24;136(17):1629-1642. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029004

16. Liu C, Yao MD, Li CP, Shan K, Yang H, Wang JJ, Liu B, Li XM, Yao J, Jiang Q*, Yan B*. Silencing Of Circular RNA-ZNF609 Ameliorates Vascular Endothelial Dysfunction. Theranostics. 2017 Jul 8;7(11):2863-2877. doi: 10.7150/thno.19353. eCollection 2017.

17. Chen X, Sheng X, Zhuang W, Sun X, Liu G, Shi X, Huang G, Mei Y, Li Y, Pan X, Liu Y, Li Z, Zhao Q, Yan B*, Zhao C*. GUCA1A mutation causes maculopathy in a five-generation family with a wide spectrum of severity. Genet Med. 2017 Aug;19(8):945-954. doi: 10.1038/gim.2016.217

18. Shan K, Li CP, Liu C, Liu X, Yan B*. RNCR3: A regulator of diabetes mellitus-related retinal microvascular dysfunction. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Jan 22;482(4):777-783. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.110

19. Liu C, Li CP, Wang JJ, Shan K, Liu X, Yan B*. RNCR3 knockdown inhibits diabetes mellitus-induced retinal reactive gliosis. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Oct 14;479(2):198-203. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.09.032.

20. Wang YN, Shan K, Yao MD, Yao J, Wang JJ, Li X, Liu B, Zhang YY, Ji Y, Jiang Q*, Yan B*. Long Noncoding RNA-GAS5: A Novel Regulator of Hypertension-Induced Vascular Remodeling. Hypertension. 2016 Sep;68(3):736-48. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07259.

21. Jiang Q, Shan K, Qun-Wang X, Zhou RM, Yang H, Liu C, Li YJ, Yao J, Li XM, Shen Y, Cheng H, Yuan J, Zhang YY, Yan B*. Long non-coding RNA-MIAT promotes neurovascular remodeling in the eye and brain. Oncotarget. 2016 Aug 2;7(31):49688-49698. doi: 10.18632/oncotarget.10434.

22. Yang H, Liu C, Zhou RM, Yao J, Li XM, Shen Y, Cheng H, Yuan J, Yan B*, Jiang Q*. Piezo2 protein: A novel regulator of tumor angiogenesis and hyperpermeability. Oncotarget. 2016 Jul 12;7(28):44630-44643. doi: 10.18632/oncotarget.10134.

23. Zhou RM, Shen Y, Yao J, Yang H, Shan K, Li XM, Jiang Q*, Yan B*. Nmnat 1: a Security Guard of Retinal Ganglion Cells (RGCs) in Response to High Glucose Stress. Cell Physiol Biochem. 2016;38(6):2207-18. doi: 10.1159/000445576.

24. Yao J, Wang XQ, Li YJ, Shan K, Yang H, Wang YN, Yao MD, Liu C, Li XM, Shen Y, Liu JY, Cheng H, Yuan J, Zhang YY, Jiang Q*, Yan B*. Long non-coding RNA MALAT1 regulates retinal neurodegeneration through CREB signaling. EMBO Mol Med. 2016 Apr 1;8(4):346-62. doi: 10.15252/emmm.201505725

25. Shen Y, Dong LF, Zhou RM, Yao J, Song YC, Yang H, Jiang Q*, Yan B*. Role of long non-coding RNA MIAT in proliferation, apoptosis and migration of lens epithelial cells: a clinical and in vitro study. J Cell Mol Med. 2016 Mar;20(3):537-48. doi: 10.1111/jcmm.12755

26. Dong LF, Yao J, Wang XQ, Shan K, Yang H, Yan B*, Jiang Q*. Lenalidomide, an anti-tumor drug, regulates retinal endothelial cell function: Implication for treating ocular neovascular disorder. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Oct 2;465(4):678-84. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.08.014

27. Zhou RM, Wang XQ, Yao J, Shen Y, Chen SN, Yang H, Jiang Q*, Yan B*. Identification and characterization of proliferative retinopathy-related long noncoding RNAs. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Sep 25;465(3):324-30. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.07.120

28. Li YJ, Jiang Q, Cao GF, Yao J*, Yan B*. Repertoires of autophagy in the pathogenesis of ocular diseases. Cell Physiol Biochem. 2015;35(5):1663-76. doi: 10.1159/000373980

29. Yan B*, Yao J, Liu JY, Li XM, Wang XQ, Li YJ, Tao ZF, Song YC, Chen Q, Jiang Q*. lncRNA-MIAT Regulates Microvascular Dysfunction by Functioning as a Competing Endogenous RNA. Circ Res. 2015 Mar 27;116(7):1143-56. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305510

30. Yan B*, Wang ZH, Liu JY, Tao ZF, Li XM, Qin J*. Long noncoding RNAs: versatile players in biologcial processes and human disorders. Epigenomics. 2014;6(4):375-9. doi: 10.2217/epi.14.29

31. Xu XD, Li KR, Li XM, Yao J, Qin J*, Yan B*. Long non-coding RNAs: new players in ocular neovascularization. Mol Biol Rep. 2014 Jul;41(7):4493-505. doi: 10.1007/s11033-014-3320-5

32. Yao J, Tao ZF, Li CP, Li XM, Cao GF, Jiang Q*, Yan B*. Regulation of autophagy by high glucose in human retinal pigment epithelium. Cell Physiol Biochem. 2014;33(1):107-16. doi: 10.1159/000356654

33. Yan B*, Tao ZF, Li XM, Zhang H, Yao J, Jiang Q*. Aberrant expression of long noncoding RNAs in early diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Feb 18;55(2):941-51. doi: 10.1167/iovs.13-13221.

34. Li XM, Wendu RL, Yao J, Ren Y, Zhao YX, Cao GF, Qin J*, Yan B*. Abnormal glutamate metabolism in the retina of aquaporin 4 (AQP4) knockout mice upon light damage. Neurol Sci. 2014 Jun;35(6):847-53. doi: 10.1007/s10072-013-1610-7

35. Yan B*, Yao J*, Tao ZF, Jiang Q. Epigenetics and ocular diseases: from basic biology to clinical study. J Cell Physiol. 2014 Jul;229(7):825-33. doi: 10.1002/jcp.24522.

36. Yan B*, Yao J*, Tao ZF, Jiang Q. Epigenetics and ocular diseases: from basic biology to clinical study. J Cell Physiol. 2014 Jul;229(7):825-33. doi: 10.1002/jcp.24522.

37. Li CP, Yao J, Tao ZF, Li XM, Jiang Q*, Yan B*. Epigallocatechin-gallate (EGCG) regulates autophagy in human retinal pigment epithelial cells: a potential role for reducing UVB light-induced retinal damage. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Sep 6;438(4):739-45. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.07.097

报告主题：环状RNA与心血管疾病

嘉宾简介：

上海大学生命科学学院副院长，上海大学心血管研究所所长。目前主持国家自然科学基金优秀青年基金、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、上海市教育委员会科研创新计划重大项目、上海市科委国际合作项目等。担任中国生理学会循环生理专业委员会委员、中国病理生理学会心血管专业委员会青年委员、中国生物物理学会代谢生物学分会理事、中国康复医学会心血管专业委员会常务委员等。代表性论文发表在Nat Commun等杂志。目前是《Journal of Cardiovascular Translational Research》杂志副主编、《BMC Medicine》杂志编委、《Cell Transplantation》杂志编委、《Journal of Thoracic Disease》杂志编委、《Biomedical and Environmental Sciences》杂志编委、《BMC Sports Science, Medicine and Rehabilitation》杂志副主编、《Frontiers in Cardiovascular Medicine》杂志副主编、《中华心力衰竭和心肌病杂志》编委、《中国分子心脏病学杂志》编委、《上海大学学报（自然科学版）》编委暨“精准与转化专栏”执行编辑。

代表性成果介绍：

Springer出版社《Circular RNAs：Biogenesis and Functions》编者

（参考文献[3]）

Nature Communications：miR-29b与多种类型的肌肉萎缩有关

2017年5月25日，Nature Communications杂志在线发表了上海大学肖俊杰教授为通讯作者的文章，报道miR-29b与多种类型的肌肉萎缩有关。

此前，已有一些报道表明microRNA在骨骼肌萎缩中起作用，但是，是否存在一个多种不同因素所致的肌肉萎缩的共性靶点尚不清楚。该文中作者发现miR-29b在多种不同因素所致的肌肉萎缩中一致性增加。增加miR-29b在细胞和动物整体水平都足以导致肌肉萎缩。而抑制miR-29b可以在多个不同类型的细胞和动物整体水平阻止肌肉萎缩的发生。进一步研究发现，miR-29b通过靶向调控IGF-1和PI3K发挥作用（参考文献[7]）。

Cell Metabolisms：miR-222在运动训练保护心脏中起关键作用

2015年4月7日，Cell Metabolism杂志发表了一项miRNA与运动关系的论文，报道发现miR-222是运动诱导的心脏生长所必需的，并且可以防止病理性心脏重塑。文章的通讯作者是Beth Israel Deaconess医学中心和哈佛医学院的心血管科的Anthony Rosenzweig教授，肖俊杰博士是该文的共同第一作者。

运动训练能够使得心脏发生生理性心肌肥厚，并对于心力衰竭具有保护作用。该文中作者旨在鉴定出运动诱导的生理性心肌肥厚的关键miRNA，并探索其在心力衰竭治疗中的意义。从两种不同的运动模型中，作者发现miR-222一致性上调。在新生大鼠心肌细胞增加miR-222的表达可以促进心肌细胞肥大、增殖，并对于凋亡具有抵抗。机制方面，miR-222通过p27、HIPK1和HMBOX1调控生理性心肌肥厚。可诱导表达miR-222的小鼠模型心脏缺血再灌注损伤所致的不良心脏重塑和心力衰竭具有保护作用。

miR-222在运动所致生理性心肌肥厚中起关键作用（参考文献[11]）

代表性研究成果列表

1. 《Exercise for Cardiovascular Disease Prevention and Treatment: From Molecular to Clinical, Part 1》(ISBN 978-981-10-4307-9) Springer 2017 (Editor: Junjie XIAO)
2. 《Exercise for Cardiovascular Disease Prevention and Treatment: From Molecular to Clinical, Part 2》(ISBN 978-981-10-4304-8) Springer 2017 (Editor: Junjie XIAO)
3. 《Circular RNAs：Biogenesis and Functions》（ISBN 978-981-13-1426-1）Springer 2018（Editor：Junjie XIAO）
4. Bei Y, Pan LL, Zhou Q, Zhao C, Xie Y, Wu C, Meng X, Gu H, Xu J, Zhou L, Sluijter JPG, Das S, Agerberth B, Sun J^*, Xiao J^*. Cathelicidin-related antimicrobial peptide protects against myocardial ischemia/reperfusion injury. BMC Med. 2019;17:42.
5. Zhang Z, Yang T, Xiao J^*. Circular RNAs: Promising Biomarkers for Human Diseases. EBioMedicine. 2018;34:267-274.
6. Bei Y, Yang T, Wang L, Holvoet P, Das S, Sluijter JP, Monteiro MC, Liu Y, Zhou Q, Xiao J^*. Circular RNAs as Potential Theranostics in the Cardiovascular System. Mol Ther Nucleic Acids. 2018;13:407-418.
7. Li J, Chan M, Yu Y, Bei Y, Chen P, Zhou Q, Cheng L, Chen L, Zeigler O, Rowe G, Das S, Xiao J^*. miR-29b contributes to multiple types of muscle atrophy. Nat Commun. 2017;8:15201.
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10. Bei Y, Xu T, Lv D, Yu P, Xu J, Che L, Das A, Tigges J, Toxavidis V, Ghiran I, Shah R, Li Y, Zhang Y, Das S, Xiao J^*. Exercise-induced circulating extracellular vesicles protect against cardiac ischemia-reperfusion injury. Basic Res Cardiol. 2017;112(4):38.
11. Liu X^#, Xiao J^#, Zhu H, Wei X, Platt C, Damilano F, Xiao C, Bezzerides V, Boström P, Che L, Zhang C, Spiegelman BM, Rosenzweig A^*. miR-222 is necessary for exercise-induced cardiac growth and protects against pathological cardiac remodeling. Cell Metab. 2015;21(4):584-595.
12. Melman YF^#, Shah R^#, Danielson K^#, Xiao J ^#, Simonson B, Barth A, Chakir K, Lewis GD, Lavender Z, Truong QA, Kleber A, Das R, Rosenzweig A, Wang Y, Kass DA, Singh JP, Das S^*. Circulating MicroRNA-30d Is Associated With Response to Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure and Regulates Cardiomyocyte Apoptosis: A Translational Pilot Study. Circulation. 2015; 131(25):2202-2216.

报告主题：CircACC1在代谢应激时调控AMPK的组装和激活机制

嘉宾简介：

中国科学技术大学二级教授。1982年毕业于南京师范大学生物系；1988年获美国哥伦比亚大学分子生物学博士；1989-1991在美国哈佛大学细胞与发育生物学系做博士后。1992开始先后任新加坡国立大学和南洋理工大学助理教授和副教授。2000年入选中科院“百人计划”特聘教授。在生命科学领域的权威杂志包括：Nature Cell Biology，Molecular Cell, Cell Metabolism, PNAS, EMBO J，Nature Communications等杂志上发表论文60多篇，被引用超过3200次。目前是Acta Biochimica et Biophysica Sinica、Frontiers in Cell and Developmental Biology及中国生物化学与分子生物学报编委并担任Journal of Molecular and Cell Biology副主编。

肿瘤细胞的代谢异常是肿瘤的重要特征之一，AMPK作为细胞中重要的能量感受器，监控整个细胞的能量代谢水平并调控细胞的合成与分解代谢。AMPK本身的活性也受到严格的调控。非编码RNA作为一个新兴的功能性分子，越来越引起人们的重视，长链非编码RNA参与调控AMPK已有报道，但是环形RNA是否参与调控AMPK却未被发现。ACC1（乙酰辅酶A羧化酶，ACACA）是脂肪酸从头合成中反应中第一步的关键酶。本研究发现：血清饥饿条件会激活JNK-c-JUN，而转录因子c-JUN的激活使得ACC1基因更多表达环状RNA分子CircACC1而非线性ACC1 mRNA。CircACC1通过结合AMPK的β1和γ1调节亚基，进而稳定并激活AMPK复合物。AMPK的激活促进细胞中的脂肪酸β氧化和糖酵解。此外，在结直肠癌临床病例中，CircACC1的表达与AMPK的激活呈现正相关。因此，该研究发现了营养缺乏条件下的一条JNK-c-JUN-circACC1-AMPK细胞存活通路。通过这一信号通路，丰富了我们对环形RNA参与细胞代谢调控的认识。

代表性成果介绍：

Cell Metabolism：circACC1在代谢应激时调控AMPK的组装和激活

2019年5月30日，Cell Metabolism杂志发表的一篇研究论文，报道发现circACC1在代谢应激时调控AMPK的组装和激活。文章的通讯作者是中国科学技术大学的吴缅教授和安徽医科大学的胡汪来教授。

本文先从筛选脂代谢相关基因来源的circRNA是否与脂代谢相关入手，找到了circACC1分子，然后进一步确认了circACC1与脂代谢的相关性，进一步分析了ACC1，AMPK等代谢酶和调控基因的表达和磷酸化状态和表达水平，发现了干扰circACC1能够降低ACC1，FPKFB3的磷酸化水平，同时也降低AMPK磷酸化水平及亚基的丰度。这些发现暗示了circACC1可能与AMPK的功能有关系，相互作用分析确认了circACC1与AMPK的β和γ亚基可直接相互作用，突变分析找出了它们相互作用的区段。基于蛋白稳定性的分析发现了circACC1与AMPK的相互作用能够促进AMPK的稳定性，也同时参与维持AMPK基础活性。作者还发现了血清饥饿可通过c-Jun激活circACC1的表达。最后肿瘤学功能分析表明circACC1具有促进肿瘤生长的作用，病人标本中也存在较高比例的circACC1高表达情况。（参考文献[1]）

推荐阅读：这个circRNA为什么能发表20分的文章？

circACC1在代谢应激时调控AMPK的组装和激活（参考文献[1]）

Nature Communications： 巨噬细胞中非编码RNA Neat1调控炎症小体激活

2019年4月3日，Nature Communications在线发表了中国科学技术大学吴缅教授的一篇非编码RNA的研究工作，报道发现非编码RNA Neat1在巨噬细胞中可参与炎症小体的激活。宾夕法尼亚大学杨小鲁教授是本文的共同通讯作者。

作者通过紫外交联捕获的方法，通过NLRP3的抗体捕获了相互作用的分子，基于高通量测序分析得到了若干非编码RNA分子，其中就有Neat1。功能分析发现干扰Neat1可显著降低LPS诱导的NLRP3的激活，表现为抑制Caspase-1的激活和IL-1β生成量下降。除了NLRP3，作者发现Neat1还可以激活NLRC4 和AIM2。正常状态下，Neat1处于细胞核中的paraspeckles结构中。当遇到炎症刺激信号后，Neat1释放至细胞质中，促进炎症小体（包括NLRP3，NLRC4 或AIM2等等）与Caspase-1的结合，激活Caspase-1，促进下游IL-1β等的生成，诱发炎症反应。在Neat1敲除的小鼠中，炎症刺激信号诱发的验证效应显著下降，也证明了上述通路。除了炎症刺激信号，低氧也可以诱导Neat1的表达，HIF-2α介导Neat1的表达。（参考文献[2]）

巨噬细胞中非编码RNA Neat1调控炎症小体激活（参考文献[2]）

PNAS： 非编码RNA OVAAL通过双重机制促进癌细胞存活

2018年11月26日，中国科学技术大学吴缅教授与澳大利亚纽卡斯尔大学金雷教授为共同通讯作者在PNAS杂志发表了一项非编码RNA的重要工作，报道非编码RNA OVAAL通过控制RAF/MEK/ERK信号通路和p27介导的细胞衰老的双重机制促进癌细胞的存活。

TRAIL和 Mcl-1 抑制剂 UMI-77分别通过外源和内源途径诱导细胞凋亡，癌症发生过程中往往伴随凋亡通路的部分失活，分别分析可耐受两种药物处理条件的细胞中表达变化的分子有助于找到对该途径有作用的功能分子。作者首先从两种凋亡诱导条件耐受的细胞中测序分析了表达谱的变化，两种细胞中共同上调的非编码RNA分子有37种，其中OVAAL （ovarian adenocarcinoma-amplified lncRNA）发现在多种肿瘤细胞抗凋亡机制中发挥作用。机制分析表明OVAAL可以一方面通过结合STK3，促进下游RAF级联通路，最终促进c-Myc和Mcl-1表达，促进增殖并抑制凋亡。另一方面，OVAAL还可以通过结合PTBP1，竞争性释放p27 mRNA，进而促进p27的蛋白表达，抑制细胞衰老。（参考文献[3]）

OVAAL通过双重机制促进癌细胞存活（参考文献[3]）

Nature Cell Biology： 非编码RNA GUARDIN调控基因组稳定性

2018年3月28日，Nature Cell Biology杂志发表了一项非编码RNA的研究工作，发现一种受p53调控的非编码RNA GUARDIN参与了基因组稳定性的调控，中国科大吴缅教授和澳大利亚纽卡斯尔大学张旭东教授是本文的共同通讯作者。

文章作者发现GUARDIN通过两种途径参与基因组稳定性的维持，（1）竞争性结合miR-23a，促进TRF2的稳定性，进而维持端粒的稳定性。（2）GUARDIN作为支架分子，促进BRCA1与BARD1的结合，维持DNA的修复功能。干扰GUARDIN可诱发细胞凋亡或衰老。（参考文献[5]）

GUARDIN调控基因组稳定性（参考文献[5]）

PNAS：lncRNA IDH1-AS1衔接c-Myc和HIF1α的功能

2018年1月29日，中国科技大学吴缅教授与澳大利亚纽卡斯尔大学张旭东教授为共同通讯作者，在PNAS在线发表了一项非编码RNA的研究工作，报道IDH1-AS1通过DH1介导的Warburg效应衔接c-Myc和HIF1α的功能。

有氧糖酵解（也称为Warburg效应）是肿瘤中重要的糖代谢方式，常氧条件下c-Myc是调控Warburg效应的重要因子，而在低氧条件下HIF1α诱导表达并调控糖酵解作用。有趣的是，不少研究发现常氧条件下HIF1α也表现出较高的表达水平。本文中作者发现常氧条件下c-Myc抑制非编码RNA IDH1-AS1的表达。IDH1-AS1可结合IDH1并促进其二聚化，进而促进IDH1的活性。因此在常氧的条件下，c-Myc通过抑制IDH1-AS1的表达，削弱了IDH1的活性，促进α-酮戊二酸（α-KG）的下降和ROS的增高，两者协同作用，促进HIF1α的表达升高。（参考文献[6]）

IDH1-AS1衔接c-Myc和HIF1α的功能（参考文献[6]）

eLife： 非编码RNA LAST通过CNBP促进CCND1的mRNA稳定性

2017年12月4日，eLife杂志发表了中国科学技术大学吴缅教授的一篇研究论文，报道非编码RNA LAST可通过与CNBP结合促进CCND1的mRNA稳定性，促进细胞周期进程。

LAST是一种受c-Myc转录激活非编码RNA（LncRNA-Assisted Stabilization of Transcript），LAST可促进细胞周期进程，促进CCND1的mRNA稳定性。RNA Pull-down实验发现了LAST与CNBP的相互作用。体内，LAST具有促癌作用。（参考文献[9]）

LAST通过CNBP促进CCND1的mRNA稳定性（参考文献[9]）

EMBO Journal： 非编码RNA TRINGS保护细胞在葡萄糖饥饿状态下存活

2017年10月18日， EMBO Journal在线发表了中国科学技术大学吴缅教授和武汉大学宋质银教授为共同通讯作者的文章，报道受p53调控的非编码RNA TRINGS 保护细胞在葡萄糖饥饿状态下的存活。

TRINGS 是一种受p53调控的非编码RNA，在葡萄糖缺失的状态下，TRINGS 表达激活，与STRAP结合，释放GSK3β，促进GSK3β的Ser-9磷酸化，进而稳定NF-КB通路，促进细胞存活。（参考文献[10]）

TRINGS保护细胞在葡萄糖饥饿状态下的存活（参考文献[10]）

EMBO Reports：非编码RNA MIF通过竞争性结合miR-586促进FBXW7稳定

2016年6月17日，EMBO Reports杂志发表了中国科技大学吴缅教授为通讯作者的文章，报道一种受c-Myc调控的非编码RNA MIF可作为内源竞争性RNA分子（ceRNA）结合miR-586，促进FBXW7表达。（参考文献[15]）

MIF竞争性结合miR-586促进FBXW7稳定（参考文献[15]）

Molecular Cell： lincRNA-p21与HIF1α协同调控Warburg效应

2014年1月9日，Molecular Cell杂志发表了中国科技大学吴缅教授和梅一德教授为共同通讯作者的文章，介绍非编码RNA lincRNA-p21与HIF1α协同调控Warburg效应。

lincRNA-p21可以在低氧条件下诱导表达，也可以通过HIF1α调控表达。lincRNA-p21可以结合HIF1α或VHL，阻止VHL与HIF1α的直接结合，保护HIF1α不受VHL的降解。HIF1α又反过来诱导lincRNA-p21的表达， 形成了一种正反馈的通路。（参考文献[22]）

lincRNA-p21与HIF1α协同调控Warburg效应（参考文献[22]）

上面列出的是吴缅教授最近发表的非编码RNA相关的工作，吴缅教授还有很多其他的高水平的研究论文，感兴趣的读者可以查阅相关的文献拜读一下。

已发文章列表：

1. Li Q, Wang Y, Wu S, Zhou Z, Ding X, Shi R, Thorne RF, Zhang XD, Hu W*, Wu M*. CircACC1 Regulates Assembly and Activation of AMPK Complex under Metabolic Stress. Cell Metab. 2019 May 27. pii: S1550-4131(19)30249-9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.05.009

2. Zhang P, Cao L, Zhou R, Yang X*, Wu M*. The lncRNA Neat1 promotes activation of inflammasomes in macrophages. Nat Commun. 2019 Apr 2;10(1):1495. doi: 10.1038/s41467-019-09482-6

3. Sang B, Zhang YY, Guo ST, Kong LF, Cheng Q, Liu GZ, Thorne RF, Zhang XD, Jin L*, Wu M*. Dual functions for OVAAL in initiation of RAF/MEK/ERK prosurvival signals and evasion of p27-mediated cellular senescence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Dec 11;115(50):E11661-E11670. doi: 10.1073/pnas.1805950115

4. Khan MR, Wu M*, Liu G*. Tumor-suppressive or tumor-supportive: For p53, that is the question. Mol Cell Oncol. 2018 Feb 27;5(3):e1408537. doi: 10.1080/23723556.2017.1408537

5. Hu WL, Jin L, Xu A, Wang YF, Thorne RF, Zhang XD*, Wu M*. GUARDIN is a p53-responsive long non-coding RNA that is essential for genomic stability. Nat Cell Biol. 2018 Apr;20(4):492-502. doi: 10.1038/s41556-018-0066-7

6. Xiang S, Gu H, Jin L, Thorne RF, Zhang XD*, Wu M*. LncRNA IDH1-AS1 links the functions of c-Myc and HIF1α via IDH1 to regulate the Warburg effect. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):E1465-E1474. doi: 10.1073/pnas.1711257115

7. Zhao K, Yang Y, Zhang G, Wang C, Wang D, Wu M*, Mei Y*. Regulation of the Mdm2-p53 pathway by the ubiquitin E3 ligase MARCH7.EMBO Rep. 2018 Feb;19(2):305-319. doi: 10.15252/embr.201744465

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9. Cao L, Zhang P, Li J, Wu M*. LAST, a c-Myc-inducible long noncoding RNA, cooperates with CNBP to promote CCND1 mRNA stability in human cells. Elife. 2017 Dec 4;6. pii: e30433. doi: 10.7554/eLife.30433

10. Khan MR, Xiang S, Song Z*, Wu M*. The p53-inducible long noncoding RNA TRINGS protects cancer cells from necrosis under glucose starvation. EMBO J. 2017 Dec 1;36(23):3483-3500. doi: 10.15252/embj.201696239

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51. Xie W, Jiang P, Miao L, Zhao Y, Zhimin Z, Qing L, Zhu WG, Wu M*. Novel link between E2F1 and Smac/DIABLO: proapoptotic Smac/DIABLO is transcriptionally upregulated by E2F1. Nucleic Acids Res. 2006 Apr 14;34(7):2046-55

52. Mei Y, Du W, Yang Y, Wu M*. Puma(*)Mcl-1 interaction is not sufficient to prevent rapid degradation of Mcl-1. Oncogene. 2005 Nov 3;24(48):7224-37.

53. Yang Y, Hu W, Feng S, Ma J, Wu M*. RIP3 beta and RIP3 gamma, two novel splice variants of receptor-interacting protein 3 (RIP3), downregulate RIP3-induced apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jun 24;332(1):181-7.

54. Song Z, Wu M*. Identification of a novel nucleolar localization signal and a degradation signal in Survivin-deltaEx3: a potential link between nucleolus and protein degradation. Oncogene. 2005 Apr 14;24(16):2723-34

55. Yang Y, Ma J, Chen Y, Wu M*. Nucleocytoplasmic shuttling of receptor-interacting protein 3 (RIP3): identification of novel nuclear export and import signals in RIP3. J Biol Chem. 2004 Sep 10;279(37):38820-9

56. Höti N, Zhu DE, Song Z, Wu Z, Tabassum S, Wu M*. p53-dependent apoptotic mechanism of a new designer bimetallic compound tri-phenyl tin benzimidazolethiol copper chloride (TPT-CuCl2): in vivo studies in Wistar rats as well as in vitro studies in human cervical cancer cells.J Pharmacol Exp Ther. 2004 Oct;311(1):22-33

57. Song Z, Liu S, He H, Hoti N, Wang Y, Feng S, Wu M*. A single amino acid change (Asp 53 –> Ala53) converts Survivin from anti-apoptotic to pro-apoptotic.Mol Biol Cell. 2004 Mar;15(3):1287-96

58. Höti N, Ma J, Tabassum S, Wang Y, Wu M*. Triphenyl tin benzimidazolethiol, a novel antitumor agent, induces mitochondrial-mediated apoptosis in human cervical cancer cells via suppression of HPV-18 encoded E6. J Biochem. 2003 Oct;134(4):521-8

59. Miao L, Yi P, Wang Y, Wu M*. Etoposide upregulates Bax-enhancing tumour necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-mediated apoptosis in the human hepatocellular carcinoma cell line QGY-7703. Eur J Biochem. 2003 Jul;270(13):2721-31.

60. Song Z, Yao X, Wu M. Direct interaction between survivin and Smac/DIABLO is essential for the anti-apoptotic activity of survivin during taxol-induced apoptosis. J Biol Chem. 2003 Jun 20;278(25):23130-40.

61. Yi P, Zhang W, Zhai Z, Miao L, Wang Y, Wu M. Bcl-rambo beta, a special splicing variant with an insertion of an Alu-like cassette, promotes etoposide- and Taxol-induced cell death. FEBS Lett. 2003 Jan 16;534(1-3):61-8.

62. Yang Y, Ma J, Song Z, Wu M. HIV-1 TAT-mediated protein transduction and subcellular localization using novel expression vectors. FEBS Lett. 2002 Dec 4;532(1-2):36-44

报告主题：环状RNA与蛋白质相互作用调控肿瘤驱动基因转录及侵袭转移

嘉宾简介：

国家教育部新世纪优秀人才，华中学者。美国约翰.霍普金斯大学博士后，美国外科学会会员，国家自然科学基金、教育部留学回国基金、教育部博士点基金评委。长期致力于小儿各种泌尿生殖系畸形、肿瘤的微创及重建手术。主持国家自然科学基金7项，教育部新世纪人才支持计划1项、教育部留学回国基金资助课题1项，湖北省自然科学创新群体基金1项，华中科技大学自主创新基金2项，在Nature Commun, Cancer Res, Cell Death Differ, Oncogene等国际期刊发表SCI论文50余篇，他引1800余次，H指数28。为J Natl Cancer Inst, Trends Biochem Sci, Theranostics, Oncogene等杂志特约审稿人。

代表性成果介绍：

Cancer Research：circ-CTNNB1的顺式调控作用

2019年2月1日，Cancer Research杂志发表了华中科技大学同济医学院附属协和医院童强松教授和郑丽端教授为共同通讯作者的文章，报道发现circ-CTNNB1通过顺式作用调控YY1的转录活性，进而促进Wnt/β-catenin通路相关的基因表达。

circ-CTNNB1来源于CTNNB1的10号内含子，定位在细胞核中。很多肿瘤细胞中circ-CTNNB1表现为高表达，干扰circ-CTNNB1抑制增殖，过表达则促进增殖。RNA Pull-down实验捕获与circ-CTNNB1相互作用的蛋白，发现了DDX3。进一步的验证和功能分析表明circ-CTNNB1可以通过与DDX3相互作用，结合YY1并促进其转录活性，进而激活下游包括Wnt/β-catenin通路相关的基因表达。（参考文献[2]）

推荐阅读：揭秘cis-asting circ-CTNNB1调控β-Catenin活化的机制

circ-CTNNB1的顺式调控作用模型（参考文献[2]）

Cell Death & Differentiation：circAGO2结合HuR调控AGO2与靶基因的结合

2018年10月19日，Cell Death & Differentiation在线发表了华中科技大学同济医学院附属协和医院童强松教授和郑丽端教授为共同通讯作者的文章，报道circAGO2结合HuR并促进其结合只靶基因的3’UTR，阻碍AGO2与miRNAs复合物的结合，调控下游基因的活性，进而促进肿瘤发展。

AGO2是RISC复合物中唯一具有内切核酸酶活性的亚基成分，发现在多种肿瘤中呈现异常高表达的状态。在这篇文章中作者发现了来自AGO2内含子的一种circRNA（circAGO2），多数肿瘤中circAGO2表达增高，功能分析表明circAGO2具有促癌作用。基于RNA Pull-down分析，发现了circAGO2可以与HuR结合。机制方面，circAGO2通过结合HuR蛋白，促进HuR在靶基因的3’UTR富集，阻止AGO2的结合，调控靶基因的稳定性。（参考文献[4]）

推荐阅读：Cell Death & Differentiation连发两篇circRNA研究论文

circAGO2结合HuR调控AGO2与靶基因的结合（参考文献[4]）

Nature Communications：ARMC12结合RBBP4抑制抑癌基因表达

2018年7月19日，Nature Communications杂志在线发表了华中科技大学同济医学院附属协和医院童强松教授和郑丽端教授为共同通讯作者的文章，报道神经母细胞瘤中ARMC12可以结合RBBP4抑制下游一些抑癌基因的表达。ARMC12可以结合RBBP4，进一步促进PRC2复合物和EZH2，抑制下游一些抑癌基因的表达。（参考文献[5]）

ARMC12结合RBBP4抑制抑癌基因表达（参考文献[5]）

Oncogene：胃癌中lncRNA pancEts-1调控Ets-1基因表达

2018年8月，Oncogene杂志发表了华中科技大学同济医学院附属协和医院童强松教授和郑丽端教授为共同通讯作者的文章，报道发现一种Ets-1基因启动子相关的非编码RNA（pancEts-1）在胃癌中调控Ets-1表达。作者通过UCSC基因组浏览器发现位于Ets-1基因上游的一个包含4个外显子的非编码RNA，pancEts-1。RNA pull-down，RIP，EMSA及体外结合实验表明pancEts-1可以与NONO蛋白结合。pancEts-1与NONO结合后促进后者与ERG的结合，增强下游基因的转录。（参考文献[6]）

pancEts-1调控Est-1基因转录机制（参考文献[6]）

Oncogene：HPSE增强子RNA作用机制

2018年5月，Oncogene杂志发表了华中科技大学同济医学院附属协和医院童强松教授和郑丽端教授为共同通讯作者的文章，报道一种增强子RNA（eRNA）在肿瘤中可增强HPSE的表达。作者通过FANTOM5和4DGenome的染色质相互作用数据的分析，预测到一种潜在的eRNA，功能分析表明该分析可促进细胞增殖和侵袭。机制方便， 该分子通过与hnRNPU的结合，促进与p300的结合并进而促进形成超级增强子，进而促进相关靶基因的表达。（参考文献[7]）

HPSE增强子RNA作用机制（参考文献[7]）

Cancer Research：在神经母细胞瘤中pancEts-1调控β-Catenin稳定性及入核

2018年1月8日，Cancer Research杂志在线发表了华中科技大学同济医学院附属协和医院童强松教授和郑丽端教授为共同通讯作者的文章，报道Ets-1基因启动子相关的非编码RNA pancEts-1在神经母细胞瘤中调控β-Catenin稳定性的机制。神经母细胞瘤中pancEts-1可在胞质中结合hnRNPK，结合并保护β-Catenin，促进其稳定性和入核，进而促进下游相关基因的表达。（参考文献[9]）

pancEts-1调控β-Catenin稳定性及入核（参考文献[9]）

代表性研究成果列表

1. Tao X, Hu Y, Li L, Xu R, Fu J, Tong Q*, Fu Q*. Genetic deletion of β2 adrenergic receptors exacerbates hepatocellular lipid accumulation in high-fat diet mice. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Mar 26;511(1):73-78. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.02.037

2. Yang F, Fang E, Mei H, Chen Y, Li H, Li D, Song H, Wang J, Hong M, Xiao W, Wang X, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. Cis-Acting circ-CTNNB1 Promotes β-Catenin Signaling and Cancer Progression via DDX3-Mediated Transactivation of YY1. Cancer Res. 2019 Feb 1;79(3):557-571. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1559

3. Fang E, Wang J, Hong M, Zheng L, Tong Q*. Valproic acid suppresses Warburg effect and tumor progression in neuroblastoma. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Jan 1;508(1):9-16. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.11.103

4. Chen Y, Yang F, Fang E, Xiao W, Mei H, Li H, Li D, Song H, Wang J, Hong M, Wang X, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. Circular RNA circAGO2 drives cancer progression through facilitating HuR-repressed functions of AGO2-miRNA complexes. Cell Death Differ. 2019 Jul;26(7):1346-1364. doi: 10.1038/s41418-018-0220-6

5. Li D, Song H, Mei H, Fang E, Wang X, Yang F, Li H, Chen Y, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. Armadillo repeat containing 12 promotes neuroblastoma progression through interaction with retinoblastoma binding protein 4. Nat Commun. 2018 Jul 19;9(1):2829. doi: 10.1038/s41467-018-05286-2

6. Li D, Chen Y, Mei H, Jiao W, Song H, Ye L, Fang E, Wang X, Yang F, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. Ets-1 promoter-associated noncoding RNA regulates the NONO/ERG/Ets-1 axis to drive gastric cancer progression. Oncogene. 2018 Aug;37(35):4871-4886. doi: 10.1038/s41388-018-0302-4

7. Li D, Chen Y, Mei H, Jiao W, Song H, Ye L, Fang E, Wang X, Yang F, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. HPSE enhancer RNA promotes cancer progression through driving chromatin looping and regulating hnRNPU/p300/EGR1/HPSE axis. Oncogene. 2018 Aug;37(35):4871-4886. doi: 10.1038/s41388-018-0302-4.

8. Zhao X, Li D, Huang D, Song H, Mei H, Fang E, Wang X, Yang F, Zheng L*, Huang K*, Tong Q*. Risk-Associated Long Noncoding RNA FOXD3-AS1 Inhibits Neuroblastoma Progression by Repressing PARP1-Mediated Activation of CTCF. Mol Ther. 2018 Mar 7;26(3):755-773. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.12.017

9. Li D, Wang X, Mei H, Fang E, Ye L, Song H, Yang F, Li H, Huang K, Zheng L, Tong Q*. Long Noncoding RNA pancEts-1 Promotes Neuroblastoma Progression through hnRNPK-Mediated β-Catenin Stabilization. Cancer Res. 2018 Mar 1;78(5):1169-1183. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2295.

10. Zheng L, Chen Y, Ye L, Jiao W, Song H, Mei H, Li D, Yang F, Li H, Huang K, Tong Q*. miRNA-584-3p inhibits gastric cancer progression by repressing Yin Yang 1- facilitated MMP-14 expression. Sci Rep. 2017 Aug 21;7(1):8967. doi: 10.1038/s41598-017-09271-5.

11. Pu J, Tang S*, Tong Q*, Wang G, Jia H, Jia Q, Li K, Li D, Yang D, Yang J, Li H, Li S, Mei H. Neuregulin 1 is involved in enteric nervous system development in zebrafish. J Pediatr Surg. 2017 Jul;52(7):1182-1187. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2017.01.005

12. Zheng L, Jiao W, Mei H, Song H, Li D, Xiang X, Chen Y, Yang F, Li H, Huang K, Tong Q*. miRNA-337-3p inhibits gastric cancer progression through repressing myeloid zinc finger 1-facilitated expression of matrix metalloproteinase 14. Oncotarget. 2016 Jun 28;7(26):40314-40328. doi: 10.18632/oncotarget.9739

13. Qu H, Zheng L, Song H, Jiao W, Li D, Fang E, Wang X, Mei H, Pu J, Huang K, Tong Q*. microRNA-558 facilitates the expression of hypoxia-inducible factor 2 alpha through binding to 5′-untranslated region in neuroblastoma. Oncotarget. 2016 Jun 28;7(26):40657-40673. doi: 10.18632/oncotarget.9813

14. Zheng L, Jiao W, Song H, Qu H, Li D, Mei H, Chen Y, Yang F, Li H, Huang K, Tong Q*. miRNA-558 promotes gastric cancer progression through attenuating Smad4-mediated repression of heparanase expression. Cell Death Dis. 2016 Sep 29;7(9):e2382. doi: 10.1038/cddis.2016.293

15. Mei H, Zhao X, Li D, Fang E, Wang X, Song H, Pu J, Zheng L, Tong Q*. Comparison of transumbilical multiport and standard laparoscopic pyeloplasty in children: Mid-term results at a single center. J Pediatr Surg. 2017 Mar;52(3):473-477. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.08.013

16. Qu H, Zheng L, Jiao W, Mei H, Li D, Song H, Fang E, Wang X, Li S, Huang K, Tong Q*. Smad4 suppresses the tumorigenesis and aggressiveness of neuroblastoma through repressing the expression of heparanase. Sci Rep. 2016 Sep 6;6:32628. doi: 10.1038/srep32628

17. Xiang X, Mei H, Zhao X, Pu J, Li D, Qu H, Jiao W, Zhao J, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. miRNA-337-3p suppresses neuroblastoma progression by repressing the transcription of matrix metalloproteinase 14. Oncotarget. 2015 Sep 8;6(26):22452-66

18. Xiang X, Mei H, Qu H, Zhao X, Li D, Song H, Jiao W, Pu J, Huang K, Zheng L, Tong Q*. miRNA-584-5p exerts tumor suppressive functions in human neuroblastoma through repressing transcription of matrix metalloproteinase 14. Biochim Biophys Acta. 2015 Sep;1852(9):1743-54. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.06.002

19. Li D, Zhao X, Xiao Y, Mei H, Pu J, Xiang X, Jiao W, Song H, Qu H, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. Intelectin 1 suppresses tumor progression and is associated with improved survival in gastric cancer. Oncotarget. 2015 Jun 30;6(18):16168-82.

20. Li D, Mei H, Pu J, Xiang X, Zhao X, Qu H, Huang K, Zheng L, Tong Q*. Intelectin 1 suppresses the growth, invasion and metastasis of neuroblastoma cells through up-regulation of N-myc downstream regulated gene 2. Mol Cancer. 2015 Feb 21;14:47. doi: 10.1186/s12943-015-0320-6

21. Qu H, Zheng L, Pu J, Mei H, Xiang X, Zhao X, Li D, Li S, Mao L, Huang K, Tong Q*. miRNA-558 promotes tumorigenesis and aggressiveness of neuroblastoma cells through activating the transcription of heparanase. Hum Mol Genet. 2015 May 1;24(9):2539-51. doi: 10.1093/hmg/ddv018

22. Xiang X, Zhao X, Qu H, Li D, Yang D, Pu J, Mei H, Zhao J, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha promotes the invasion, metastasis and angiogenesis of neuroblastoma cells via targeting matrix metalloproteinase 14. Cancer Lett. 2015 Apr 10;359(2):187-97. doi: 10.1016/j.canlet.2015.01.008

23. Mei H, Qi T, Li S, Pu J, Cao G, Tang S, Zheng L, Tong Q*. Transumbilical multiport laparoscopic nephroureterectomy for congenital renal dysplasia in children: midterm follow-up from a single institution. Front Pediatr. 2013 Dec 13;1:46. doi: 10.3389/fped.2013.00046

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25. Zheng L, Li D, Xiang X, Tong L, Qi M, Pu J, Huang K, Tong Q*. Methyl jasmonate abolishes the migration, invasion and angiogenesis of gastric cancer cells through down-regulation of matrix metalloproteinase 14. BMC Cancer. 2013 Feb 10;13:74. doi: 10.1186/1471-2407-13-74

26. Zheng L, Qi T, Yang D, Qi M, Li D, Xiang X, Huang K, Tong Q*. microRNA-9 suppresses the proliferation, invasion and metastasis of gastric cancer cells through targeting cyclin D1 and Ets1. PLoS One. 2013;8(1):e55719. doi: 10.1371/journal.pone.0055719

27. Zheng L, Pu J, Qi T, Qi M, Li D, Xiang X, Huang K, Tong Q*. miRNA-145 targets v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1 to suppress the invasion, metastasis, and angiogenesis of gastric cancer cells. Mol Cancer Res. 2013 Feb;11(2):182-93. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-12-0534

28. Mei H, Pu J, Qi T, Qi M, Li D, Tang S, Zheng L, Tong Q*. Transumbilical multiport laparoscopic orchiopexy in children: comparison with standard laparoscopic orchiopexy. Urology. 2012 Dec;80(6):1345-9. doi: 10.1016/j.urology.2012.07.076

29. Zhang H, Qi M, Li S, Qi T, Mei H, Huang K, Zheng L*, Tong Q*. microRNA-9 targets matrix metalloproteinase 14 to inhibit invasion, metastasis, and angiogenesis of neuroblastoma cells. Mol Cancer Ther. 2012 Jul;11(7):1454-66. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0001

30. Jiang G, Zheng L, Pu J, Mei H, Zhao J, Huang K, Zeng F*, Tong Q*. Small RNAs targeting transcription start site induce heparanase silencing through interference with transcription initiation in human cancer cells. PLoS One. 2012;7(2):e31379. doi: 10.1371/journal.pone.0031379

31. Zheng L, Weng M, Qi M, Qi T, Tong L, Hou X, Tong Q*. Aberrant expression of intelectin-1 in gastric cancer: its relationship with clinicopathological features and prognosis. J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Jan;138(1):163-72. doi: 10.1007/s00432-011-1088-8

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34. Guo J, Liang Z, Zhang H, Yang C, Pu J, Mei H, Zheng L, Zeng F, Tong Q*. Laparoscopic versus open orchiopexy for non-palpable undescended testes in children: a systemic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2011 Sep;27(9):943-52. doi: 10.1007/s00383-011-2889-1

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